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1、2024重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识摘要重症COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)的发病率及病死率均较高。而新型冠状病毒感染相关肺毛霉病(CAPM)虽然相对少见，但疾病本身的严重性加之误诊及诊断延误也导致其病死率居高不下。目前，重症CAPA及CAPM的诊断及治疗均面临巨大挑战。如何早期诊断并规范治疗是救治成功的关键。因此，中国医师协会呼吸医师分会危重症学组与中华医学会呼吸病学分会危重症学组发起并组织相关领域专家，基于目前的循证医学证据及临床实践经验，撰写本共识，以期提高重症CAPA及CAPM患者的临床救治。工作组结合文献及临床实践经验，形成共识的初步文本。经两
2、次讨论会，最终确定16条核心推荐意见并给出推荐强度，分为推荐、建议及不推荐。重症新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)易合并细菌及真菌感染。COVID-19相关肺曲霉病(COVlD-19associatedpulmonaryaspergillosis,CAPA)是较为常见的侵袭性肺部真菌感染，中国重症监护病房(intensivecareunit,ICU)内CAPA发病率处于中高水平(约30%),病死率高(22%74%)。COVID-19相关毛霉病(COVID-19associatedmucormycosis,CAM)相对少见，但印度CAM暴发引发高度
3、关注。CAM以鼻窦-眼眶型毛霉病最常见，其次为肺毛霉病（COVID-19associatedpulmonarymucormycosiszCAPM鉴于临床医生对CAPM的认识不足，CAPM的实际发生率可能被严重低估，疾病本身的严重性加上普遍的延迟诊断或误诊导致其病死率可能高于CAPAo目前JCU中CAPA及CAPM的诊断及治疗均面临巨大挑战。熟知其高危因素、临床特点、影像学及支气管镜下表现，选择合适的诊断标准及微生物检测方法，是早期诊断、降低病死率的前提。同时，恰当的治疗是救治成功的关键，除抗真菌治疗外，综合治疗手段也是提高救治成功率的重要影响因素。为规范重症CAPA及CAPM患者的临床救治，中
4、华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸医师分会危重症学组发起并组织相关领域专家，基于目前的医学证据及临床实践经验制定了本共识。关于微生物学检测手段及抗真菌药物的推荐仅覆盖中国大陆地区目前可及的检测方法及药物。本共识推荐意见将动态更新。指南制定过程：（1）学组发起并组织相关领域专家形成工作组；（2）确定执笔专家和核心专家；（3）共识启动会、两次讨论会和定稿会。工作组结合文献及临床实践经验，形成共识初稿。经两次讨论会，最终形成了16条核心推荐意见并给出推荐强度,分为推荐、建议及不推荐。一、概述CAPA定义为确诊新型冠状病毒感染期内（即入院至入ICU2周内任何时间新型冠状病毒核酸阳性)发生
5、的侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)1o鉴于侵袭性曲霉气管支气管炎(invasiveaspergillustracheobronchitis,IATB)诊断标准及治疗的特殊性，将CAPA分为肺嵬pulmonaryform吸气管支气管嵬tracheobronchitisCAPM定义为确诊新型冠状病毒感染同时或3个月内诊断为肺毛霉病2oCAPA及CAPM的诊断级别均分为确以proven)临床诊断(probable)和拟诊(possible)三级。二、流行病学研究报道的重症COVID-19患者CAPA患病率为2.4%34.3%3,4,5,6,有创机
6、械通气患者CAPA患病率3.2%37.2%6,7,81CAPA主要病原体以烟曲霉为主，其次是黄曲霉1,6,9,100重症CAPA预后差，病死率高达22.2%71.4%4,5,61世界范围内CAM多为散发报道，仅印度出现流行m印度一项多中心回顾性研究显示住院COVID-19患者CAM患病率为0.27%12,重症COVID-19患者CAM患病率为1.6%。法国、德国、墨西哥、土耳其报道ICU中CAM患病率为0.3%0.8%13o印度报道CAM病例中主要以鼻-眶毛霉病为主病死率13%(14;播散性CAM、CAPM、脑CAM均为个案报道，临床结局差异较大，有报道病死率高达49%13,14I,三、危险因
7、素与发病机制CAPA常见危险因素包括气管插管15,161慢性呼吸系统疾病17,18L糖皮质激素治疗（尤其是地塞米松累积剂量100mg）19z20或联合使用IL-6受体拮抗剂15oCAPM较为公认的危险因素是血糖控制不佳的糖尿病、酮症酸中毒21和糖皮质激素治疗22,尚无证据表明托珠单抗增加CAPM风险。值得注意的是,超过半数的CAPA及CAPM患者缺乏EORTCMSG（2019版）标准23,24中的宿主因素25,26,提示新冠相关丝状真菌感染并不仅局限于免疫抑制宿主，新冠病毒感染所致急性免疫抑制也是合并丝状真菌感染的高危因素之一27oCAPM在印度报道较多，这可能与该地区长期存在毛霉高发病率28
8、及高环境暴露29有关。各种危险因素增加感染风险的机制有所不同（表2%主要涉及病毒直接导致呼吸道屏障功能受损30,31L炎症反应所致免疫调节紊乱32,33LCOVID-19抗炎治疗后免疫抑制34等，导致宿主对真菌的防御能力下降。CAPM的发生则多与高血糖环境及铁代谢紊乱35,36显著相关。四、临床特点CAPA和CAPM多于CoVlD-19起病1周后诊断，中位时间约为10doICU患者约为入ICU后49d19,39,气管插管患者约为插管后57d诊断40o临床表现无特异性，可表现为发热、咳嗽、呼吸困难、病情加重且对现有治疗无效。部分患者可能出现咳黑褐色痰或咯血，并且有致死性大咯血风险。CAPA和CA
9、PM患者发展为重症需入住ICU的比例更高（分别可达100%和90%）13,41,发生呼吸衰竭、肝肾功能不全等并发症的比例和病死率也更高。五、胸部CT与气管镜下表现及临床价值【推荐意见1】疑似CAPA或CAPM患者推荐行胸部CT而非胸部X线,为诊断及气管镜检查定位提供依据；不推荐单纯依靠胸部CT征象诊断CAPA当临床高度怀疑CAPM时建议同时行胸部增强CT或CTPA检查。胸部X线敏感性低、可识别性差,有条件转运的患者尽可能完善胸部CToCAPA的胸部CT征象可表现为实变、结节或团块、晕征、空洞、空气新月征、支气管壁增厚42等，部分CAPA患者仅表现为与COVID-19相似的肺泡腔内渗出或网格影4
10、3,与重症CoVID-19本身的征象很难区分。针对重症COVlD-19患者的研究中，伴或不伴肺部真菌感染患者的肺CT征象无显著差异44oIPA特征性的血管侵袭征象如晕征、空洞、空气新月征等在CAPA患者中不常见45o胸膜下楔形实变影是部分IPA的特征性表现，但CAPA合并肺栓塞的患者并不少见42,若胸部CT平扫提示胸膜下楔形实变影，可通过CT肺血管造影(computertomographypulmonaryangiography,CTPA)检查与肺栓塞鉴另!L特征性胸部CT征象对诊断CAPM具有一定的价值，CAPM的胸部CT特征性征象为反晕征、厚壁空洞、大片实变或坏死性肺炎及多发大结节影，部分
11、患者反晕征的磨玻璃区域内可见不规则的线性影,也被称为鸟巢征T2o但CAPM患者的胸部CT很少出现小叶中心结节和树芽征46,病变早期晕征也相对少见470由于毛霉的血管侵袭特征,胸部增强CT或CTPA出现真菌性血管瘤也是CAPM的特征之一48o【推荐意见2】对于临床怀疑CAPA或CAPM的患者，推荐尽快完善气管镜并留取BALF进行病原学检查。合并气管支气管炎的CAPA患者可出现典型的气管镜下表现，包括溃疡、结节、假膜、斑块或结痂1L对于仅有气道受累的CAPA,气管镜下表现更为重要。此外，黏膜充血水肿、黏膜出血、气道内分泌物明显增加，甚至气道阻塞、支气管狭窄、支气管痉挛等也较为常见39,49,50o
12、CAPM患者气管镜下可出现沿气道生长的黏稠丝状坏死物，呈白色或黑色,伴气道内出血，分泌物可阻塞气道51,严重者甚至形成支气管胸膜瘦52o积极完善气管镜获取高质量支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF送检真菌相关病原学检查有助于提高诊断率53z54o六、真菌学检测方法的诊断效能及选择策略【推荐意见3】临床高度怀疑CAPA患者推荐进行BALF的镜检、培养、GM试验及曲霉特异性PCR;疑似CAPM时，建议进行BALF的镜检和培养；对于危重症或临床怀疑CAPM患者,在送检传统真菌学检测的同时，建议选择合适标本进行分子生物学检测。曲霉属和毛霉目真菌的微生物学检测
13、主要包括直接显微镜检查、组织病理学检查、培养鉴定、血清学检测和核酸检测。送检标本优先级别依次为BALF、保护性毛刷、盲法BALF(non-bronchoscopiclavage,NBL气管内吸引物、深部合格痰液、组织活检样本(重症患者获取组织标本风险大，需权衡利弊)等。用于半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)试验合适的标本类型在不同免疫状态的人群中存在差异，非粒细胞缺乏患者推荐BALFGM试验，粒细胞缺乏患者推荐血清GM试验550尽管毛霉目真菌体外生长良好，但其培养阳性率低，多达半数标本培养为阴性。实验室可用的毛霉病血清学检测方法有限，G试验、GM试验均呈阴性，特异性抗原抗体检测试
14、剂尚在研发中56o近年来，分子生物学方法如数字聚合酶链式反应(polymerasechainreaction,PCR)57,58x高通量测序(nextgenerationsequencing,NGS)技术迅速发展，尽管尚未实现标准化且检测性能差异大，但仍有望实现对临床标本的高灵敏度、快速检测，是传统病原学检测技术的良好补充。当临床怀疑CAPA患者病情危重亟待明确诊断时建议同时进行BALF分子生物学检测力不疑CAPM时，建议同时对血清和BALF进行分子检测。七、诊断标准【推荐意见4】推荐采用修订版ECMM/ISHAM共识声明作为CAPA的诊断标准，采用Delphi共识声明作为CAPM的诊断标准。
15、目前提出的针对ICU患者IPA的诊断标准50,60由于宿主因素及影像学征象的要求均不适用于ICU中CAPA的诊断。专门针对CAPA的诊断标准为2021年欧洲医学真菌学联合会和国际人类和动物真菌学学会(EuropeanConfederationofMedicalMycology,theInternationalSocietyforHumanandAnimalMycologyzECMM/ISHAM)提出的共识声明1L考虑到国内检测方法的可及性及其他诊断标准中对拟诊的要求，对部分微生物学证据及拟诊中的具体条目进行了修订(表41专门针对CAM的诊断标准为ECMM/ISHAM中低收入国家CAM临床管理建
16、议61及印度真菌感染研究论坛/肺科学学会(theFungalInfectionStudyForumandAcademyofPulmonarySciences,FISF/APS)提出的Delphi共识声明2,鉴于分级诊断标准与后续抗真菌治疗时机的对应关系，本共识选用Delphi共识声明。八、抗真菌治疗时机【推荐意见5建议对重症CoVlD-19患者，尤其是同时合并其他危险因素者进行预防性抗曲霉治疗，药物可选择两性霉素B或其脂质体。重症COVID-19患者CAPA发病率高,因此预防性抗真菌治疗可能获益。目前关于CAPA预防性治疗的研究较少，且样本量均较小62,63,64,65,66,67,部分研究63,66,67提示预防性抗真菌治疗或可降低CAPA发病率，但对
