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1、神经内科原发性脑出血疾病诊疗精要一、概述脑血管病是危害人类生命健康的三大慢性非传染性疾病之一。我国近年来脑卒中的发病人数不断增加，研究表明，我国出血性脑卒中约占全部脑卒中的32.9%,远较欧美人群10%15%的比例高。其中自发性脑出血是最为常见的出血性卒中类型，占总数的70%80%o据估计，我国每年有41.3万人发生脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)o自发性脑出血发病率高、病死率高、致残率高，1年内病死率接近50%,且生存患者中超过半数会因严重残障而生活无法自理，给家庭和社会带来了巨大的负担。出血造成的神经损害包括血肿本身对于脑组织的直接损伤和继发损害，包括炎症、
2、水肿、出血破入脑室、脑积水等。目前对于脑出血尚缺乏行之有效的治疗手段。治疗的重点主要在于预防血肿扩大和继发的神经损害。传统观念认为,脑出血是一单时相过程，随着影像学技术的发展，人们发现脑出血后血肿扩大是一种常见现象，说明脑内出血是一动态过程。影响脑出血患者预后的因素很多，近年来CT扫描血肿周围的低密度区(水肿带)，已经引起了人们的注意。但是关于血肿周围水肿的演变规律及水肿的大小是否与临床预后相关，目前还有争议，意见尚未统一。本节将对自发性脑出血的流行病学、病因、病程、诊断、治疗和预后等相关因素进行简单的回顾。二、流行病学自发性脑出血是一种常见疾病，发病率占所有脑卒中的10%17%,中国人发病率
3、可能更高。在美国，每年有3.75万54万人发生脑出血。自发性脑出血总的发病率为每年(12-15)/10万人。随着人口老龄化和生活习惯的改变，预计到2050年，这一数字将成倍增加。自发性脑出血30d病死率与血肿大小和出血部位有关，深部出血病死率高。回顾性研究发现，有35%52%的自发性脑出血患者在发病1个月内死亡，仅有20%的患者在6个月内可以达到功能的恢复和独立。神经重症监护的发展使自发性脑出血的病死率有所下降，除了出血量和发病初GCS评分之外，年龄大于80岁，幕下出血，脑室内积血也都是30d病死率的独立预测因素。自发性脑出血的发生和性别、年龄、种族有关。男性发病率比女性高，且发病率随年龄的增
4、加而增加。自发性脑出血的发生具有昼夜节律和年节律。一天当中，自发性脑出血早晨易患，一年当中，冬天易患。自发性脑出血的发生与基因和环境因素有关，Daniel等对188位自发性脑出血患者（其中脑叶出血67人,非脑叶出血121人）和366位对照进行研究发现：脑叶出血的独立危险因素包括载脂蛋白e2和e4等位基因的存在、经常饮酒、既往卒中病史和一级亲属中患自发性脑出血；非脑叶出血的独立危险因素是高血压、有卒中病史、一级亲属中患自发性脑出血；受教育水平增加，非脑叶出血的发病率下降。脑叶出血的危险因素29%可直接归因于载脂蛋白2和e4的存在，非脑叶出血54%可归因于高血压。尽管对于脑出血治疗已经取得一定的进
5、展，但是和缺血性卒中和蛛网膜下隙出血相比，自发性脑出血30d病死率仍然很高，可以达到50%。三、病因（一）原发性ICH的病因1.高血压慢性高血压造成的小动脉和微动脉的损害被认为是原发性ICH最重要的病因。由于高血压的种族差异和社会经济因素的不同导致ICH在不同人群发病率不同。一项对ICH病因的回顾研究发现：在脑叶出血的患者中，67%有高血压病史，深部出血为73%,小脑出血为73%,脑桥出血为78%。对于ICH的预防而言，控制收缩压，特别是对高危人群是最重要的。2,脑淀粉样血管病（Cerebralamyloidangiopathy,CAA）脑淀粉样血管病是淀粉样物质沉淀皮层和脑膜血管的内膜和外膜
6、，造成血管壁的坏死和出血。因此由于CAA造成的出血，主要位于皮层和皮层下。CAA导致的出血，出血量可以从微出血到出血量超过100mLoCAA是老年患者常见的变性性疾病。年龄在6069岁的患者，患病率为4.7%90%,年龄超过90岁的患者，患病率可达43%58%诊断CAA所致ICH可以使用MRl梯度回波序列和磁敏感成像，但确诊需要病理检查。在CAA所起的ICH后存活患者中，ICH的复发率高。对脑叶出血的存活患者进行前瞻性纵向研究发现，ICH的两年累计复发危险是21%。对CAA导致的ICH的已知的基因危险因素进行层化，发现有载脂蛋白E的等位基因e2和4存在的患者JCH的复发率为28%,没有等位基因
7、的患者，复发率为10%o(二)继发性ICH的病因(1)动脉瘤：囊状、纺锤状、菌状。(2)血管畸形：动静脉畸形(arteriovenousmalformation,AVM)海绵状血管瘤、静脉血管瘤、硬脑膜动静脉痿。(3)肿瘤：原发性、转移性。(4)凝血功能障碍。1)获得性：抗凝(华法林、肝素)；溶栓(rt-PA、尿激酶)；血恶液质(DIC、白血病、血小板减少症)；肝衰竭；血小板机能不全(肾衰竭、药物性)。2)先天性：血友病；血小板异常。(5)药物或酒精：拟交感神经药(麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、伪麻黄碱)、可卡因、安非他明、迷幻剂。(6)梗死后出血转化。(7)静脉窦血栓。(8)中枢神经系统血管炎。(9
8、)烟雾病(Moyamoya病)。(10)动脉夹层(夹层动脉瘤)。(11)妊娠。(12)惊厥、静脉窦血栓。(13)其他/未知原因。血管异常是ICH第二常见的原因。动脉瘤、AVM.海绵状血管瘤、硬脑膜动静脉痿、静脉畸形、MOyamOya病都可以导致继发性ICHo另外，继发性ICH的病因还包括颅内肿瘤、肝衰竭或凝血功能障碍、拟交感神经药物滥用、妊娠和产后。其他少见的原因包括感染、少见的出血性体质、血叶酸水平低等。四、危险因素ICH的病死率可达40%50%,危险因素包括可控制的和不可控制的。明确ICH可控制的危险因素可以降低发病率。(一)年龄、种族和性别几乎每一项研究均报道ICH的发病率随年龄的不同而
9、不同。目前研究结论较为一致，随着年龄的增加，ICH的发病率和病死率均明显升高。在美国不同的种族发病率不同，黑人的发病率高于白人。有报道认为ICH在日本人中的发病率可达55/10万人。男性患者的发病率高于女性。(二)高血压高血压是ICH最常见的危险因素，占70%80%随着血压的控制，ICH的发病率将下降。有报道认为在老年患者中，治疗单纯的收缩压增高可以使ICH的危险性下降50%。高血压患者ICH的相对危险是血压正常患者的3.9-13.3倍。PRoGRESS研究随访4年发现使用抗高血压药物和使用安慰剂的患者相比，IeH的相对危险度下降50%。(三)饮酒研究证实过量饮酒和IeH的危险独立相关。饮酒可
10、能损害血小板和凝血功能，可能直接影响管壁内皮细胞的完整性,从而增加ICH的危险。另外，饮酒时和饮酒后血压的急剧变化可能是ICH的诱发事件。(四)吸烟长期以来，吸烟被认为是缺血性卒中和蛛网膜下隙出血的重要危险因素，最近的研究证实，吸烟不论在男性还是女性，均可以增加ICH的危险。女性每天吸烟超过20支，ICH的相对危险度(RR)为2.06,随着吸烟量的增加，这一危险明显增加。（五）低胆固醇血症曾有研究认为低胆固醇血症和ICH的发病率增加有关,但是具体机制还不明确。可能因为低胆固醇可以削弱血管内皮，因此在有高血压时可以导致出血。Roquer等研究发现,低胆固醇和低三酰甘油可以增加IeH患者的住院病死
11、率，是自发性幕上ICH患者住院病死率的独立预测因素。一项病例对照研究发现血浆胆固醇升高，患者ICH的发病率下降。但是使用他汀类药物降脂治疗没有增加ICH危险。与SPARCAL试验结果不同。然而，低胆固醇血症与IeH的相关性和种族有关，不是ICH的一个独立的危险因素。对73例ICH患者进行研究发现患者胆固醇水平与90d临床预后无关。（六）抗凝药物的使用各种抗凝药物均可以导致ICH,流行病学研究发现卒中的发病率为（200500）/10万人，ICH占8%15%,口服抗凝药物相关（OAT）ICH占所有ICH的10%12%,因此估计OAT-ICH的发病率为每年（29）/10万人。在相同年龄组，口服抗凝药
12、物的患者，ICH的发病率增加710倍。Rosand等研究发现，接受口服抗凝治疗的ICH患者，病死率可以高达67%o一项随机对照试验证实：服用华法林的患者，ICH的发病率增加24倍。但是，对于房颤的患者，华法林降低栓塞的益处远远高于它所带来的出血的风险。华法林造成的ICH的危险性与抗凝的强度、年龄，是否有缺血性卒中病史相关。华法林导致的ICH主要发生在INRV3的患者。新一代的抗凝药物如直接的凝血酶抑制剂也和ICH的风险有关。（七）抗血小板治疗Toyota等对16个试验，55462位参与者的meta分析结果显示：服用抗血小板药物，ICH的绝对危险增加0.12%,但是，ICH增加的风险远远低于服用
13、阿司匹林在心血管事件预防中的获益。Saloheimo等研究发现，ICH患者发病前规律服用中等剂量（平均为250mg）的阿司匹林，短期预后不良，病死率增加，可能和早期出现的血肿扩大有关。TOyOta等进行的一项回顾性研究也发现发病前进行抗血小板治疗是血肿扩大、预后不良的独立预测因素。但Christian等研究发现，ICH患者发病前服用抗血小板药物和口服抗凝药物相比，前者不是IeH患者病死率和预后不良的独立危险因素。（八）缺血性卒中急性缺血性卒中可以表现为出血性梗死，尤其是栓塞的患者。患者可以没有任何体征或颅内压升高的症状。影像学上出血局限于单一的血管支配区，没有明显的占位效应。继发于静脉血栓形成
14、的ICH有独特的临床和影像学表现。最常见的特点包括局灶神经系统功能缺损、癫痫、颅内压升高（头痛、视盘水肿、第6对颅神经瘫痪）和痛性眼肌麻痹。影像学的经典表现是“空征”在增强CT扫描上窦汇区的充盈缺损。出血通常位于皮层区或深部丘脑。双侧丘脑出血应考虑静脉窦血栓的可能。在没有血管造影的情况下，现代增强CT技术的出现和MRV有助于静脉窦血栓的早期诊断。（九）其他ICH其他的危险因素包括肝病、季节、糖尿病、心脏病、TIA.口服雌激素、肥胖、抗磷脂抗体病、镰状细胞性贫血等。Bathany等研究发现血浆叶酸水平和出血性卒中的危险呈线性负相关，和缺血性卒中无关。Stafeno等研究发现非糖尿病患者发生糖尿病
15、和入院时高血糖是幕上ICH患者预后不良的预测因素。五、病理生理颅内出血常发生在基底节、脑叶、脑干和小脑，是由于小的穿支动脉破裂造成的。慢性高血压可以造成小的穿支动脉损害。1868年，Charcot和Bouchard认为微动脉瘤破裂是自发性ICH的病因。最近的研究对于微动脉瘤的存在提出了质疑。慢性高血压主要影响直径为100400um的穿支动脉,造成动脉脂质透明样变或局部坏死，这可以解释高血压脑出血主要位于豆纹动脉，丘脑穿通动脉（丘脑），基底动脉穿支（脑桥），小脑上动脉和小脑前下动脉（小脑）支配区。老年人脑叶出血常被认为是淀粉样血管病造成的，CAA选择性影响皮层和软脑膜血管。ICH的实验研究正在评
16、估水肿、缺血、占位效应、直接的细胞毒性、炎症和细胞凋亡对ICH的影响。关于ICH后继发脑缺血是否导致脑损害目前存在许多争议。Cushing等认为ICH导致的脑损害是由于局部压力造成微循环障碍，引起血肿周围缺血。AStnlP等提出“缺血半暗带”的概念，用于描述脑血流量（CerebraIb100dflow,CBF）处于膜衰竭和电衰竭阈值之间的状态。大量的动物模型已经被用于研究ICH对颅自发性脑出内压（intracranialpressure,ICP）CBF和缺血的影响。Nath等发现ICP升高与血肿形成、血肿周围CBF下降，血肿周围脑组织缺血性改变有关。Yang等已经证实在ICH试验动物模型中，水肿形成的主要原因可能是局部的组织缺血。最近更多的临床研究不支持ICH血
