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1、2024动脉粥样硬化性颅内狭窄的最佳药物治疗症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（SlCAS）是全球范围内缺血性卒中的主要原因，其卒中复发风险高于其他类型卒中，在一些研究中卒中复发率超过20%o事实证明在这一人群中降低卒中复发的高风险是具有挑战性的，但最佳药物治疗、加强控制危险因素和抗血栓治疗成为了当前的治疗选择。从历史上看，SlCAS中血管危险因素的多模式积极方案驱动管理策略是基于动脉粥样硬化性心脏病预防试验中使用的成功方法，该方案表明对血管风险因素进行严格控制可以消除预防心脏缺血的血管内手术的需要。根据WASID试验（华法林-阿司匹林对症性颅内疾病的治疗）中SlCAS患者的事前分析表明控制危险因素
2、在SlCAS管理中很重要，该试验表明，控制危险因素较好的患者血管时间发生较少。Sammpris试验（支架植入术和最佳药物预防颅内动脉狭窄患者卒中复发）对451例重度SlCAs患者进行了颅内支架植入术加药物治疗与单独药物治疗的比较，采用了心脏病中使用的药物和生活方式改变等多种血管危险因素治疗策略,修改了SlCAS的治疗方案。在SAMMPRlS完成后，事后将SAMMPRIS药物治疗组与WASID试验中类似的患者的血管事件进行比较分析，显示排除了研究之间基线患者特征的差异后，SAMMPRIS患者与WASID患者相比，复发性卒中和死亡的风险降低了2倍。SAMMPRIS中较低的事件发生率归因于两项试验之
3、间的药物治疗差异，包括短期使用双重抗血小板治疗和强化控制血管高危因素，强调了SICAS多模式卒中预防策略的重要性。因为一些研究已经证明了针对危险因素（如高血压和高脂血症）进行靶向治疗的有效性，所以这些治疗方案已经成为SlCAS的标准治疗方法。在这篇文章中，我们将探讨目前优化这一高危人群医疗管理的策略和证据，以降低复发性缺血性事件的风险。高脂血症多项试验表明降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇可显著降低不同原因卒中患者复发性缺血性卒中的风险，是所有因动脉粥样硬化发病的缺血性卒中患者二级预防的主要方法。在一项74例SlCAS患者的前瞻性观察研究中,指数卒中时LDL升高是入组后6-8周复发性梗死的预测因
4、素。在SAMMPRIS试验中SlCAS患者作为连续变量进行分析，随访期间较高的平均LDL和非高密度脂蛋白与3年血管事件的可能性较高相关（LDL比值比QR,增加IOmgdL时为1.21.1-1.4,增加10mg/dL时为非高密度脂蛋白比值比OR,增加10mgdL时为1.2l.l-1,3）o将卒中和动脉粥样硬化患者随机分配到2个LDL靶点的治疗试验表明，将LDL70mgdL与90-110mgdL相比，可显著降低包括缺血性卒中在内的主要心血管事件复合终点的风险。对那些在卒中治疗靶点试验中完成了5年随访的患者进行的亚组分析显示，与LDL10010mgdL相比，靶向LDL70mgdL可降低复发性脑梗死或
5、急诊颈动脉或脑动脉血运重建的综合终点（6.7%对9.1%;P=0.046）,但这一结果并非仅针对SlCAS患者。高强度他汀类药物（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）是SlCAS患者以及其他动脉粥样硬化性卒中患者首选初始降低低密度脂蛋白的药物。在无症状颅内狭窄患者的研究中，随着时间的推移，强化他汀类药物治疗可导致斑块减小或消失。同样在一项对77例超过50%的SlCAS患者进行脑动脉高分辨率磁共振成像的单臂前瞻性研究中，与基线相比，高强度他汀类药物治疗6个月稳定了症状性斑块（定义为斑块增强患者的百分比减少），基线时为94.8%,随访时为75.3%;P=0.001,狭窄程度显著降低（基线时为76.4720.
6、23%,基线时为64.051.29%;Pv0.001）。一项包括120例狭窄程度为50%-99%的SlCAS患者的单中心随机对照试验发现，在52周的随访后，与低强度阿托伐他汀相比，高强度阿托伐他汀可显著减少脑血管事件复发（累积概率，005vs0.25,log-rank;P=0.012）,不良事件报告无显著差异。为了进一步降低LDL,建议在高强度他汀类药物治疗的基础上添加依折麦布作为实现LDL目标的下一步治疗策略。PROVee-IT（改善疗效：Vytorin疗效国际试验）的一项包括急性冠状动脉综合征患者的亚组分析显示，在既往卒中患者中，依折麦布加辛伐他汀在减少复发性缺血性卒中方面优于辛伐他汀加安
7、慰剂（8.7%对16.3%;HR,0.5295%CI,0.31-0.86）oPCSK9（蛋白转化醐枯草杆菌素/keexin9型）抑制剂是sICAS中降低1.DL的另一种潜在策略。在心血管疾病和急性冠状动脉综合征患者中比较PCSK9抑制剂与安慰剂的试验显示包括单独的缺血性卒中在内的血管事件的风险降低。尽管这些试验表明，尽管口服治疗具有最大耐受性，但在低密度脂蛋白值持续升高的患者中，使用PCSK9抑制剂可以达到低密度脂蛋白的靶点，但PCSK9抑制剂还没有在动脉粥样硬化卒中患者中得到很好的研究。在一项前瞻性观察性研究中，比较49例至少狭窄50%的症状性或无症状的ICAS患者，PCSK9抑制剂联合他汀
8、类药物治疗与单独他汀类药物治疗相比，从基线到12周的狭窄百分比变化有显著差异(-12Q13.1与3.214.2;P0.001)o来自PCSK9抑制剂试验的证据表明，对于高风险患者，更积极的LDL靶点可能会有好处，例如针对有缺血性卒中病史的LDLV55mgdL,这促使最新的欧洲卒中指南针对颅内动脉粥样硬化性疾病患者的脂质靶点发生了变化。Bempedoicacid是美国食品药品监督管理局批准的另一种治疗高脂血症的药物，在随机对照试验中，作为高强度他汀类药物的辅助药物或与依折麦布联合使用可有效降低低密度脂蛋白。最近的CLEAR结果试验(通过BempedoicAcid降低胆固醇旧CTlOO2,一种AC
9、L抑制方案)，BempedoicAcid和不耐受他汀类药物患者的心血管结果表明，虽然与安慰剂相比，BempedoicAcid在维持较低的低密度脂蛋白水平方面有效,但其在减少致命性和非致命性卒中方面的效果并不显著(1.9%对2.3%;P=0.16)o在心血管原因、非致命性心肌梗死、非致命卒中或冠状动脉血运重建导致的死亡的综合结果中，与安慰剂相比，BemPedoiCaCid确实显示出显著的获益(11.7%对13.3%;P=0.004)o高血压积累的证据表明在临床症状稳定的SlCAS患者中，将血压降至14090mmHg可降低血管事件复发的风险。对WASID试验的事后分析表明在随访期间，狭窄区域的缺血
10、性卒中复发的风险随着血压升高而增加，并且没有证据表明降压对低灌注高危患者（即后循环或严重狭窄的患者）有损害。同样，在82例50%-99%SlCAS患者的MyRIAD试验（颅内动脉粥样硬化疾病早期复发机制）中，在随访期间与血压升高相关的最初症状事件发生后68周，复发性卒中的风险有增加的趋势（复发性梗死组的平均收缩压变化+6.21111111,而非梗死组为-5.3mmHg;P=0.06）o在单独接受药物治疗的Sammpris患者的事后分析中也报告了类似的发现，该分析也表明收缩压高于14OmmHg与缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的综合终点风险显著增加相关。此外，对2426例CICAS（中国颅内动脉
11、粥样硬化研究）患者的事后分析显示，高血压程度越高，12个月时功能不良结局（定义为死亡和残疾）的发生率越高，尤其是伴有严重狭窄的SlCAS患者。尽管对于其他原因导致的缺血性卒中患者，建议将收缩压降至50%的SlCAS患者随机分为2个血压靶点的试验中，与平均收缩压为132mmHg的保守组相比，平均收缩压为124.6mmHg的积极组更中的患者在随后的成像中具有更大的梗死体积的趋势。VERiTAS试验（椎基底动脉血流评估和短暂性脑缺血发作和卒中风险）的事后分析也报道了低血流量（通过定量磁共振血管造影测量）和收缩压MOmmHg的患者亚组卒中复发率更高，这表明一些患者在更积极的血压治疗中可能处于特别高的风
12、险（HR,4.595%CI,1.3-16.0;P=0.02）o卒中后降血压的最佳时机尚不清楚。在大多数患者中，在缺血事件后48-72小时内开始或重新开始抗高血压药物治疗是合理的。监测这些患者与血压波动或体位变化相关的神经功能下降，有助于识别那些临床不稳定的患者，可能需要较慢的滴定血压。目前还没有针对SlCAS人群特异性抗高血压药物的比较研究。美国心脏协会二级卒中预防指南和美国心脏病学会高血压治疗指南建议联合使用曝嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂来达到血压目标。糖尿病患有糖尿病的SlCAS患者卒中复发的风险特别高,但在大型随机对照试验中，缺乏令人信服的证据表明，改善血
13、糖控制可以使SlCAS患者获得更好的结果。一项对156名患有50%-99%sICAS的患者进行的回顾性血管壁磁共振成像研究发现，糖尿病和责任斑块增强率、复发性缺血性卒中的风险独立相关。另一项针对225名SlCAS患者的血管壁成像磁共振成像研究发现，血红蛋白AlC是斑块增强率较高的独立风险因素，这可能表明血糖控制不佳与高风险斑块之间存在相关性。对于大多数脑卒中患者，建议将糖化血红蛋白AlC水平控制在7,以降低微血管并发症的风险,但目标和治疗选择应个体化。美国食品和药物管理局已经批准了60多种治疗糖尿病的药物，其中一些新药除了能控制血糖外，还能显著减轻体重。生活方式因素在SAMMPRIS试验中，缺
14、乏运动使SlCAS患者卒中复发、心肌梗死或血管性死亡的风险增加了5倍，是卒中复发相关的最强危险因素，且与运动对血压和其他风险因素的影响无关。此外，体育活动似乎存在剂量效应,较高的活动率可大大降低卒中复发的风险。观察性研究MyRIAD和VERiTAS也显示了类似的趋势，支持身体活动在SICAS中的重要性。这种作用的机制可能是多因素的，包括影响内皮功能障碍的一氧化氮合酶的变化，血浆组织型纤溶酶原激活物的升高以及其他作用。建议能够进行体育活动的缺血性卒中患者每周至少进行4次10分钟以上的中等强度有氧运动或每周2次20分钟以上的高强度有氧运动。在SAMMPRlS中，最常见的身体活动是步行，患者平均每周
15、步行64分钟。然而，SAMMPRIS仅纳入了能够独立行走的SlCAS患者（改良Rankin量表评分3分或更低），伴有更严重残疾的脑卒中患者可能难以达到身体活动目标，特别是在脑卒中后的初始几个月。考虑到体力活动与预后之间的密切关系，需要着重于提高患者运动能力的康复方法。在饮食和体重管理这两个领域，几乎没有针对SlCAS患者的具体数据。预防卒中的一般营养建议包括采用地中海式饮食的健康饮食。其他的饮食指导应该是管理个人特定风险因素的一部分，如高血糖、高脂血症和高血压,重点是血糖控制、低脂饮食和低盐饮食改变。体重超重或肥胖的患者也建议减肥，以减少动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。吸烟是包括缺血性卒中
16、在内的心脑血管事件的长期危险因素。吸烟也是严重SlCAS发展的一个危险因素，特别是在年轻患者中，吸烟可能导致脑血流量减少。尽管存在这些关联，但没有明确的证据表明戒烟可以降低卒中复发的风险，特别是在SICAS中。然而,基于对心血管的总体获益，戒烟咨询必须成为所有目前吸烟的缺血性卒中患者二级预防的一部分。抗血栓药物自WASID试验发表以来,抗血小板一直是SlCAS首选的抗血栓治疗方法。WASID对狭窄率在50%-99%之间的sICAS患者进行了为期1.8年的平均随访，将阿司匹林65Omg每日两次与华法林进行比较，国际标准化比率(INR)目标维持在2-3,发现该地区缺血性卒中终点无显著差异(阿司匹林组为15%,华法林组为12.1%;P=0.31),但华法林治疗组的全因死亡(4.3%对9.7%;P=0.02)和大出血(3.2%对8.3%;
