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1、2024炎症性肠病药物治疗优化策略炎症性肠病（IBD）是原因不明的一组慢性非特异性胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC因早期临床症状不特异,且缺乏有效的诊断性标志物，IBD早期诊断困难；同时由于临床上缺乏有效治疗药物JBD病程迁延不愈、反复发作，常引起肠道狭窄、梗阻、穿孔、甚至癌变和致残，给患者个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。因此开展IBD发病机制研究开发新的治疗药物和优化诊疗措施意义重大。近年来，随着对IBD免疫病理学发病机制的认识不断增进和医药研发的不断进展JBD的临床治疗药物研究取得了重大突破，为临床治疗提供了有力支撑。本述评简要总结当前IBD药物治疗的现状
2、，并对新的治疗措施和药物遴选优化提出展望，旨在助力IBD的临床分层管理。一、CD的药物治疗在进行CD治疗前，应全面评估疾病状态,包括疾病活动程度，肠道炎症损伤的内镜和影像学检查结果等；同时应评估患者的营养状态。对于早期病变，尤其是黏膜表浅炎症损伤（即Bl型，无肠道狭窄、梗阻或穿透性病变）者，应及早抓住临床治疗机会窗，积极给予有效的药物治疗。早期控制肠道炎症、修复肠道黏膜损害，可阻止疾病进展，避免肠道并发症发生,从而避免肠道结构损害和致残,恢复并维持肠道正常生理功能。因此，为改变疾病病程，建议在未出现严重并发症时给予早期治疗，以快速获得深度缓解，促使组织学缓解和黏膜愈合，阻止肠道致残的发生。临床
3、上应高度重视CD早期病变状态，尤其是病史2年、年龄40岁、未使用免疫抑制剂或生物制剂、无肠道破坏（致残）风险（即Bl型，无狭窄、瘦管、脓肿、穿孔），应给予糖皮质激素、糖皮质激素+免疫抑制剂（硫嗖瞟岭或甲氨蝶吟生物制剂或小分子抑制剂治疗。对于早期病变状态合并有肠道损伤致残风险可能，尤其是年龄40岁、病变累及范围广（小肠、结肠肠道有深大溃疡、合并有肛周和（或）直肠病变、狭窄和（或）穿孔可能（即有可能发展为B2或B3型），应及时转换为生物制剂治疗，必要时联合免疫抑制剂或肠内营养治疗。若出现严重的肠道致残性病变，包括狭窄（常伴随不全或完全肠梗阻）、梗阻（严重影响生活质量穿孔、癌变、大出血、腹腔内脓肿、
4、严重肠内瘦（肠管间、膀胱、子宫、阴道、腰大肌等），因药物治疗无效而长期不愈合的屡，严重影响到生活质量（营养状态差、影响生长发育、出现免疫抑制剂严重不良反应），以及内科药物治疗无效等情况，应及时与腹部外科医师进行多学科讨论后行手术治疗。糖皮质激素起效快速,可有效地诱导临床缓解。通常给予甲泼尼龙（0.751.00mgkg-1d-1口服或4060mg/d静脉滴注）治疗,疗程为57d,可诱导60%的敏感患者临床缓解，随后逐渐减量。常规用药方案：40mg/d连续用药1周后每周减量5mg,减量至20mg/d后每周减量2.5mg直至停药，通常用药疗程为12周左右。临床上通常有60%的患者可达到临床缓解，15
5、%的患者达到部分临床应答，但仍有25%的患者经糖皮质激素治疗无效。对于糖皮质激素无效、部分应答或依赖者，应及时转换为生物制剂治疗。目前临床首选抗肿瘤坏死因子（TNF）单克隆抗体（以下简称单抗），包括英夫利西单抗、阿达木单抗。抗TNF单抗可快速诱导并维持临床缓解，预防疾病复发和手术后复发。除抗TNF单抗外，目前国内也有抗整合素047单抗（维得利珠单抗）和抗白细胞介素（IL）-12或IL-23p40单抗（乌司奴单抗），以及小分子抑制剂药物（乌帕替尼）用于补救治疗。检测血清中TNF.抗TNF单抗和抗抗体滴度可能有助于确定初始治疗无应答或继发性失应答的患者是否需要转换或增加生物制剂剂量的强化治疗，但在
6、实际临床治疗中，随着新的生物制剂不断涌现，血药浓度和抗抗体检测的重要性已逐步弱化。因此，为快速达到诱导临床缓解，减少肠道并发症的发生，应尽快进行生物制剂转换治疗。与结肠型CD相比，回肠型CD患者疾病行为改变的风险增加7倍（HR=7.76）,发生肠道并发症的风险增加9倍（HR=9.25回肠型患者更易发生穿透性疾病，从肠黏膜炎症发展到狭窄或穿透病变的概率显著高于结肠型患者（68%vs.23%,中位随访时间为10.5年回肠型CD患者的手术风险显著高于结肠型CD患者。然而，结肠受累患者的肠外并发症如外周关节痛或关节炎、结节性红斑和坏疽脓皮病、眼部病变、原发性硬化性胆管炎等明显增多。CD患者的回肠分泌黏
7、液层跨膜黏蛋白减少，肠道微生物群和抗菌肽多样性降低，出现上皮细胞屏障破坏，肠黏膜固有层内主要以辅助性T细胞（Th）I和Thl7介导的免疫应答为主，结肠型CD患者的肠黏膜固有层内主要以Thl为主。基于回肠的解剖、生理和免疫学特征,药物治疗应答程度也有明显差异。已有临床研究证实抗TNF单抗;包括英夫利西单抗、阿达木单抗）、抗整合素o437单抗（维得利珠单抗1抗IL-12或IL-23p40单抗（乌司奴单抗）治疗回肠型CD的疗效均较治疗结肠型更差；但相对而言，在治疗回肠型病变方面，乌司奴单抗较其他生物制剂更具优势。CD患者常合并不同形式的营养不良（如低蛋白血症、低矿物质，维生素、代谢物质、内分泌激素水
8、平降低等），应及时进行营养状况评估并给予有效的药物治疗，此外，还需积极开展完全肠内营养治疗。若出现肠梗阻或穿透性病变，影响口服或鼻饲营养液的摄入时，有必要行静脉营养治疗。肠内营养可以迅速改善营养不良状况，降低食物的过敏原性和抗原性，减少食物中添加剂成分，通过调节肠道微生物成分和肠黏膜免疫反应等以控制肠道黏膜炎症反应。二、UC药物治疗对于活动期UC患者，接诊后应立即行疾病活动程度评估，通常采用Truelove和Witts疾病严重程度分型评分系统、溃疡性结肠炎活动指数(ulcerativecolitisactivityindex)或梅奥(Mayo)评分评估病情严重程度，分为轻度、中度、重度；进行及
9、时、有效的内镜检查，结合组织学评估等全面了解患者肠道炎症损伤程度。5-氨基水杨酸(美沙拉嗪)已被广泛应用于轻至中度UC的临床治疗，并已成为UC治疗的一线用药。该药主要用于诱导、维持临床缓解，防止复发，预防癌变发生。美沙拉嗪的主要药理作用包括肠黏膜上皮层局部抗炎作用，肠黏膜组织局部免疫抑制作用。研究发现肠黏膜组织内美沙拉嗪浓度越高，局部免疫调节作用越强，黏膜愈合越好。因此，临床上常根据炎症发生部位，选择性使用栓剂、灌肠剂或片剂治疗，以促进炎症部位黏膜愈合，提高临床疗效。尽管美沙拉嗪在临床治疗方面有良好效果，但仍可能导致多种不良事件，主要包括患者依从性差导致疗效降低，药物过敏,可能影响参与瞟吟代谢
10、的硫瞟吟甲基转移酶的活性，以及肝肾功能损伤、急性胰腺炎等。临床上已通过改变美沙拉嗪的药物剂型，如大剂量包装(MMX剂型，1.2g/片)，或通过每日单次用药，以提高患者依从性及疗效。尽管目前有多种生物制剂或小分子药物靶向治疗UC,但重度UC仍是一种致命，豚病，可引起严重肠道致残。未使用糖皮质激素治疗的UC患者死亡率达30%,手术率高达35%40%,病死率仍然很高。因此，应积极、高度重视重度UC患者的临床治疗，一般应住院治疗，必要时需进入重症监护室监护，及时纠正水电解质紊乱、贫血、低蛋白血症，排除各种病原微生物（如细菌、病毒、细菌、寄生虫等）感染。一般不主张使用抗菌药物，除非合并感染，高凝状态时考
11、虑接受肝素皮下注射以预防血栓形成，慎用止痛药、解痉药、非笛体抗炎药、降温药物，禁用抗胆碱药物、麻醉药、结肠镜检查和钢灌肠造影检查，避免诱发中毒性巨结肠；及时开展影像学检查以诊断和排除中毒性巨结肠。对于重度UC的临床治疗，保留结肠器官的功能十分重要。因此，在临床上制定药物治疗决策时，应采取快速（fastI精准（accurate坚决不迟疑（resolute）的策略（strategy）,即FARS策略,最大限度采取高效措施保留肠段的解剖结构和功能完整。药物治疗通常包括糖皮质激素、环泡素A、生物制剂或小分子药物,如抗TNF.整合素47IL-12IL-23p40单抗,Janus激酶（JAK）1小分子抑制
12、剂。糖皮质激素类药物（如甲泼尼龙、泼尼松、氢化可的松等）主要通过抑制免疫细胞激活来调控肠道炎症反应，在接受糖皮质激素治疗5d后，通常60%的UC患者症状消失、15%症状改善、25%没有变化。因此，对于应用糖皮质激素治疗的UC患者，一般观察57d,根据疗效反应调整是否转换药物治疗。若临床症状得以控制，则将糖皮质激素逐步减量直至停药；为预防UC复发,常给予美沙拉秦或免疫抑制剂（如硫嗖瞟岭）进行维持治疗。对于糖皮质激素治疗无效或依赖者，应立即转换为环抱素A或抗TNF单抗治疗。环抱素A为钙调磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，通过抑制T细胞激活、调控中性粒细胞的效应应答，参与控制肠道炎症。该药起效
13、快，1周显效，对糖皮质激素治疗无效者的短期有效率为75%80%,长期有效率为60%o重度UC患者环抱素A的用药方案为24mgkg-1d-1静脉滴注,疗程为1014d起效后再改为环抱素A胶囊口服45mgkg-1d-1、2次/d）,疗程为3个月。因为肠道吸收环泡素A效率低，所以应及时监控血药浓度和不良反应，以指导调整口服剂量。部分UC患者因合并肝肾功能损伤,不适合应用环抱素A,应选择抗TNF单抗（主要用药为英夫利西单抗，阿达木单抗在国内此适应证尚未获批）治疗。英夫利西单抗在临床上可以快速诱导、维持临床缓解，降低手术干预风险。对于抗TNF单抗治疗失败者应及时转换治疗，常选择维得利珠单抗治疗。由于乌司
14、奴单抗在国内关于重度UC的适应证尚未获批，因此，在临床工作中应慎重选择。近年来，小分子药物研发迅速进展，JAK1选择性抑制剂（乌帕替尼）近年来在临床上的应用疗效已显示了小分子药物的良好前景。除上述药物外其他治疗措施如阻断T细胞向肠道迁移药物、干细胞疗法、外周血白细胞吸附技术、中草药等，也有相关临床研究报道并证实对部分患者有效。三、精准诊治和个体化治疗近年来，随着基因学研究取得突破性进展，对易感基因在疾病发生过程中的作用有了新的认识，为IBD患者开展精准诊断和个体化治疗奠定了重要的理论依据。近期笔者团队研究报道，目前我国IBD相关的易感基因单核苜酸多态性位点有80个。一些基因位点与疾病的发生部位
15、、疾病行为、肠外并发症，以及药物疗效和不良反应有密切关系。通过易感基因检测有助于IBD疾病的分层管理。近期研究报道通过检测人类白细胞抗原-DQA1*05位点基因频率可以预测IBD患者接受抗TNF单抗（包括英夫利西单抗、阿达木单抗）治疗后出现抗抗体，然而，该基因频率与上述药物的失应答无关。也有报道通过检测NUDT15p.Arg139Cys（R139C）基因型频率可以预测服用瞟吟类药物引起的严重不良反应（如骨髓抑制、脱发等）的发生风险。四、展望当前，随着对IBD发病机制的认识不断深入，以及各种生物制剂和小分子药物的研发进展JBD治疗有了革命性的进步。尤其是易感基因在疾病发生中的效应研究，提供了更加合理的遴选药物措施，为开展精准诊断和个体化治疗带来新的曙光。本证引证：刘占举.炎症性肠病药物治疗优化策略J.中华消化杂志,2024,41):3-7.
