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1、乳腺导管原位癌的影像学表现与分子分型、组织病理学分级及预后相关性的研究进展2024摘要乳腺导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)是一种局限于乳腺终末导管，未突破基底膜的乳腺癌病理类型，与浸润性导管癌(invasiveductalcarcinoma,IDC)关系密切，被认为是其前驱病变。当DClS突破基底膜侵入周围组织可形成浸润灶，若单个浸润灶最大径线小于1mm或多个浸润灶中最大者径线小于1mm时，即定义为导管原位癌伴微浸润(ductalcarcinomainsituwithmicroinvasion,DCIS-Mi),12%40%未经治疗和干预的DCIS会进展为ID
2、C,DCIS和IDC可同时存在；但也有相当一部分DClS始终不会进展，预后相对较好，DClS的过度诊断和治疗成为目前的关注点。DCIS的组织学分级主要依据细胞核的形态分为低、中、高3个核级，受体的表达情况、分子分型的分布在DClS、DCIS-Mi和IDC之间也存在着显著差异。伴或不伴微浸润及不同组织学分级的DCIS的临床处理方式、治疗方案、预后及患者风险收益情况有较大差别，也一直存在较多争议。现代影像学技术的发展初步实现了对其组织学分级、浸润情况及患者预后的评估。目前临床上最常用的乳腺影像学检查技术主要有钳靶X线摄影(mammography,MG)、超声和磁共振成像(magneticreson
3、anceimaging,MRI)等，3种检查技术的成像原理不同，在乳腺疾病影像诊断中各有优势和不足，但又可互为补充，在病变诊断、治疗及预后评估中发挥着重要的作用。乳腺铝靶X线摄影具有安全可靠、重复性好的优点，是国际指南推荐的首选的乳腺癌筛查方式，DCIS在钳靶X线片上的主要表现可分为非钙化型病变和钙化型病变；在超声上主要表现为肿块型和非肿块型病变，后者又可分为低回声改变、钙化、导管改变和结构紊乱扭曲等；MRl对不伴钙化及多灶性DClS的检出比铝靶X线摄影敏感性更高，对病变范围的评估准确性更高，但也存在诊断特异性不高、对微钙化显示不敏感等不足；此外，影像组学在DCIS的组织病理学评估预测及指导个
4、体化精准治疗方面潜力巨大。在当前精准医疗时代，影像学特征、组织病理学检查结果、基因检测结果等在预测患者预后方面的价值日益显现，DCIS的早期精确诊断及明确分子分型在临床工作中亦极为重要。通过分子分型、组织学分级和影像表现来预测不同治疗可能带来的获益，以制订最合适的个体化治疗方案已成为目前临床治疗的共识。本文就DCIS的影像学表现与分子分型、组织病理学及预后方面的相关性研究新进展进行综述。关键词导管原位癌；铝靶X线检查；超声；磁共振成像；影像组学世界癌症报告显示，乳腺癌已成为全球女性发病率最高的癌症，严重危害着女性的生命健康。2022年，乳腺癌几乎占据了美国女性新诊断癌症病例中的三分之一lo中国
5、女性乳腺癌的发病率及其所带来的负担也正在迅速增长2o乳腺癌的病理组织学特征十分复杂，类型较多，根据是否局限于导管或腺泡内大致分为非浸润性癌及浸润性癌两大类,分别占20%和80%o非浸润性癌又分为导管原位癌（ductalcarcinomainsitu,DCIS)和小叶原位癌(lobularcarcinomainsitu,LCIS),二者均来自终末导管小叶单位上皮细胞。本文主要讨论DelS。DCIS病灶局限于乳腺终末导管，是肿瘤细胞非侵入性的增殖性病变，但其与浸润性导管癌(invasiveductalcarcinoma,IDC)关系密切，被认为是IDC的前驱病变3o当肿瘤细胞突破基底膜，侵入周围组
6、织可形成浸润灶，若单个浸润灶最大径线小于1mm或多个浸润灶中最大者径线小于Imm时，即定义为导管原位癌伴微浸润(ductalcarcinomainsituwithmicroinvasion,DCIS-Mi),占所有DClS病例的5%T0%4oDCIS-Mi被认为是DCIS进展到IDC的一个中间过渡阶段，12%40%未经治疗和干预的DClS会进展为IDC5-6,DCIS和IDC也可同时存在7o学者们发现部分DCIS不会进展为IDC,甚至不引起临床症状和死亡，因此DClS过度诊断和过度治疗的问题被提出，并开始受到重视5,8-10o是否伴有微浸润以及不同级别DCIS的临床处理方式、预后及患者风险受益
7、情况有较大的差别，也一直存在争议。因此，在作出临床治疗决策之前，准确地判断DCIS的风险级别、权衡治疗受益和风险非常重要。近几年,随着基因水平及分子水平诊断、精准医疗及人工智能的发展，影像学工作者也在积极尝试帮助临床医师提高DCIS的诊断效能及寻找出与分级预后相关的影像学特征。本文将影像学在DClS的临床诊断、病理学分级及患者预后预测方面的研究新进展综述如下。1、DClS的组织病理学分级与分子分型1.1 组织学分级DCIS是一种未突破基底膜而局限于终末导管单位的非浸润性肿瘤性病变,表现出一系列结构模式与核分级。2019年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)发布
8、了第5版乳腺肿瘤分类系统，DClS仍然是乳腺原位癌的主要病理学类型，其上皮细胞表现出不同程度的非典型性增生的特征,组织学分级主要依据细胞核的形态分为低、中、高3个核级11。在该版分类标准中，低核级DClS表现为细胞核轻度增大，为正常导管上皮细胞的1.5倍，大小一致，分布均匀；而高核级DCIS表现为细胞核明显增大，常大于正常导管上皮细胞的2.5倍，形状不规则，多形性明显，核分裂象较为常见；中核级DClS的特点介于两者之间。目前不同组织学分级DCIS的诊断、治疗及预后已经受到研究者越来越多的关注。其中，高级别DClS分化差，更倾向于表达具有生物学侵袭性的病理学特征，更容易突破基底膜，向IDC发展，
9、术后易复发；而低级别DelS不易进展为浸润性癌，患者术后5、10年生存率可以达到98%以上12,有学者提出重新定义低级别DCIS,目前对其判断标准已有共识，低级别DCIS是乳腺导管上皮细胞的一种相对惰性的病变，涉及2个以上导管受累或受累导管范围超过2mm,通常表现出缓慢的生长模式，在许多情况下不会进展为临床意义上的侵袭性癌症，甚至为防止过度治疗带来的潜在危害,主动监测已被提议作为一种替代管理策略12。1.2 分子分型肿瘤的分子分型最早是由美国国立癌症研究所于1999年提出，通过综合分子生物学分析技术包括高通量测序、蛋白质组学等，在基因和蛋白质水平对肿瘤进行分型，从而使肿瘤分类从传统的形态学转向
10、以分子生物学特征为基础的新分类方法，最终帮助了解肿瘤的发生机制、精准诊断、治疗反应和预后。乳腺癌分子分型已经得到国际公认，主要通过检测雌激素受体（estrogenreceptor,ER）、孕激素受体（progesteronereceptor,PR）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）和Ki-67增殖指数这几个方面来进行分组。2013年,St.Gallen共识13将乳腺癌分为LuminalA型ER阳性和（或）PR阳性、HER2阴性和Ki-67增殖指数V14%、LuminalBHER2阴性亚型ER阳性和（或）PR阳性、HER2阴
11、性和Ki-67增殖指数,14%、LuminalBHER2阳性亚型ER阳性和（或）PR阳性、HER2阳性、HER2过表达型（ER阴性、PR阴性、HER2阳性）和三阴性（ER阴性、PR阴性、HER2阴性）这几种类型。DCIS中，LUminalA型是乳腺癌中最常见的类型，其次是LUminalB型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌。受体的表达情况、分子分型的情况在DeIS、DCIS-Mi和IDC之间也存在着显著差异，与IDC相比，HER2过表达型更常见于DCIS-Mi、其次是DCIS,而三阴性型在IDC中比在DCIS中的比例更高。ER阳性和PR阳性在DCIS和IDC中的比例均显著高于DCIS-Mi,而H
12、ER2过度表达在DCIS-Mi中比例更高。高Ki-67增殖指数出现的比例在IDC、DCIS-Mi和DClS中依次降低。而LUminalA型和LuminalB型在DCIS与IDC中出现的比例差异有统计学意义。此外，无论是DCIS还是IDC,高级别病变更有可能是HER2过表达型和三阴性型14-15o2导管原位癌的影像学表现目前临床上最常用的乳腺影像学检查技术主要有铝靶X线摄影、超声和磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)等，三种检查技术成像原理不同，在乳腺疾病影像诊断中各有优势和不足，但又可互为补充,在病变诊断、治疗及预后评估中发挥着重要的作用。2.1 乳腺铝靶X线
13、摄影乳腺铝靶X线摄影具有安全可靠、重复性好的优点，是国际指南推荐的首选的乳腺癌筛查方式16,中国乳腺癌筛查标准建议40岁以上女性每1-2年常规接受钳靶X线检查进行乳腺癌筛查17,其原理是X射线透过乳房成像，因此对钙化具有非常高的敏感性，是诊断钙化病灶的金标准。临床上常规广泛应使用的是全视野数字乳腺X线摄影(full-fielddigitalmammography,FFDM),随着影像技术的发展，又出现了数字乳腺断层融合X线摄影(digitalbreasttomosynthes运，DBT)和对比增强数字乳腺X线摄影(contrastenhancementdigitalmammography,CE
14、DM),DBT能够降低重叠的乳腺组织对病灶检出的影响，提高诊断准确性18;CEDM是经过图像后处理的对比增强减影图，能够提高病变的强化信息19oIDC在钳靶X线影像上多表现为形态不规则、边界模糊、边缘毛刺或分叶的肿块，常伴微钙化20;而DCIS在铜靶X线影像上主要表现可分为非钙化型病变和钙化型病变，前者又包括肿块、结构扭曲紊乱和非对称致密，后者包括单纯钙化和肿块、结构扭曲紊乱、非对称致密合并钙化21-23o对于非钙化型的DCIS,DBT相较于常规FFDM有更高的检出率和诊断准确率，无论在所有腺体类型还是在致密型腺体中24o在CEDM中，非肿块病变伴随着单纯的磨玻璃样强化表现与DCIS密切相关2
15、5。钙化是DCIS最常见的铜靶X线征象，钙化型病变占67%75%21-22,26,根据钙化数量、形态和分布又有多种不同的描述。美国放射学协会(AmericancollegeofRadiology,ACR)于2013年颁布的第5版乳腺影像学报告和数据系统(BreaStImagingReportingandDataSystem,BI-RADS)规范了乳腺影像学诊断的术语，将DCIS的可疑钙化形态分为模糊不定形、细小多形性、粗糙不均质和细线或细线分支钙化;钙化分布大致分为散在、区域状、集群样、段样和线样分布。Hwang等27在对6例经过活检证实的DClS病例的回顾分析中，展示了典型的多形性、模糊不定
16、形等微钙化形态学以及病理学上伴有粉刺样坏死的原位癌病灶。DCIS的钳靶X线影像特征与免疫组织化学分子亚型和组织病理学因素也具有相关性。超过80%的HER2过表达亚型表现为细小多形性、细线分支样及线样和段样分布的钙化；50%56%的无定形和团簇状分布的钙化为ER阳性型；三阴性型DCIS约82%表现为钙化性病变，包括单纯钙化和钙化伴肿块、结构扭曲及非对称致密。线样或节段分布的细线分支样钙化更常伴随着粉刺样坏死，节段分布的微钙化可能与较大的肿瘤尺寸有关28-29,区域状分布的钙化更可能与原位癌伴微浸润相关30o虽然铜靶X线摄影对钙化的显影有较高的敏感性，但是在导管原位癌的诊断中也有其局限性，某些情况下并不是最理想的检查方法，如致密型乳腺腺体，尤其是在中国女性中31o此外，最大限度地在早期发现DClS还需要进一步完善合成乳腺铜靶X线摄影的重建算法27o2.2 乳腺超声检查虽然
