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1、最新肝癌转化治疗中国专家共识要点摘要中国肝癌病人的总体生存较差，重要原因是首诊时中晚期肝癌病人的比例很高。随着系统治疗的进步，中晚期肝癌的疗效已显著改善，部分病人可能通过手术切除而获根治。此外，系统治疗与局部治疗的结合，进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，因此，转化率较高的新型、多模式综合治疗已成为中晚期肝癌病人获得长期生存的主要途径。本专家共识凝聚了中国专家在肝癌转化治疗领域的经验，提出了转化治疗的策略和实施过程需要解决的问题，并推动该领域研究和临床实践奠定了基础。关键词肝细胞癌；中国；不可手术切除；转化治疗；系统性治疗；介入治疗；放疗；手术切除国内许多中心已积累了肝癌转化治疗经验，初步结果显示
2、转化治疗是提高中晚期肝癌病人生存的重要途径。但转化治疗领域仍存在许多亟待解决的临床和科学问题。为了总结既往经验、梳理问题，由中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发起，基于国内外本领域研究获得的初步经验和研究结果，结合符合我国国情的临床实践，制订肝癌转换治疗中国专家共识（2021版）。一、肝癌治疗现状和问题原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一-2,在2018年全世界范围恶性肿瘤的发病率中排名第6位，是第4位肿瘤致死原因3。在中国，原发性肝癌发病率在2015年恶性肿瘤中排名第4位，是第3位肿瘤致死原因4。原发性肝癌中75%85%的病例为肝细胞癌（hepatocellularcarcino
3、ma,HCC）（以下简称肝癌）1。早期肝癌主要是中国肝癌分期（CNLC）-Ia期、Ib期和部分11a期适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，其中位生存期可5年2,5o不幸的是，大多数中国肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CNLC-11b期、Ina期和Inb期）。根据BRlDGE研究的调查结果，我国64%的肝癌病人在初诊时为CNLC-11和In期（巴塞罗那肝癌临床分期BCLC-B期和C期）6,中位生存期为2年左右2,5,7o绝大多数中晚期病人已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。即使经过严格选择的少数中晚期病人接受手术切除，其疗效可能超过非手术治疗8o但总体而言，
4、术后短期复发率较高，多数病人术后生存不理想。近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展。药物治疗，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌的治疗可获得30%左右的客观缓解率，病人中位生存期也提高到20个月左右9-12。国内有多种药物可供选择，治疗费用较前大幅度下降，部分药物已纳入医保支付，预期这类治疗将很快在中晚期肝癌中得以广泛使用。另一方面，肝动脉化疗栓塞(TACE)肝动脉灌注化疗(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)13-14和放射治疗15等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合14,16-17,不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方
5、面获得较以往更好的效果，病人生存也得以改善。二、肝癌转化治疗的历史、人群和定义肝癌转化治疗的历史可以追溯到20世纪70年代，国外研究者曾报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗缩小后再切除的病例18。20世纪90年代,国内外多家医学中心报道了HCC经TACE或核素内放射治疗、外放射治疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除的系列研究19-23;更为重要的是，这类研究结果显示：经过转化切除的病人，其术后5年生存率可达50%60%,与早期肝癌切除后的生存相当21,24-25o国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗规范(2019版)将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一26o转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌
6、，然后切除肿瘤。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分为两个层次。一个层次是外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积(futureliverremnant,FLR)不足等(简称为外科学不可切除)。另一个层次是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效(简称为肿瘤学/生物学不可切除)。前者几乎没有争议，标准也基本固定；而后者是个动态的、较有争议的标准。既往缺乏有效的非手术局部治疗和药物治疗时，即使是中晚期肝癌，如果技术可切除，术后生存也优于非手术治疗8,27-28o如今，不可切除肝癌则定义为外科学不可切除，相应地，转化
7、治疗的主要目标就是消除影响外科学不可切除的因素。需要指出的是，转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除，也包括将切除后疗效较差的病人（CNLC-IIb和Ina期）转化为切除后疗效更好的病人（即肿瘤学意义上的转化）。一般而言，新辅助治疗是对于可切除病人的术前治疗，其目的是改善病人的肿瘤学效果（包括生命质量和远期生存预后）。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。当前，不可切除的中晚期肝癌病人接受药物治疗后的中位总生存期已延长到20个月左右9-10o而在肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的肝
8、癌（即技术上可切除的CNLC-ma）,若首选手术治疗，术后中位生存期1215个月29,低于首选系统药物治疗者。显然,对于此类病人（CNLC-11Ia期）来说，手术切除可能不应是首选的治疗方式。对于CNLC-11b期肝癌，介入治疗的中位生存期已达30个月左右30o虽然有随机对照研究证明接受外科切除的多结节肝癌病人的生存优于TACE治疗，但该结论主要适用于BOkmdi分期的BI和B227,31-32o此外，有研究报道，对于超出up-to-SeVen标准的多结节肝癌（多为CNLC-11b期），仑伐替尼治疗已可达到37个月的中位生存期33。因此，对于CNLC-11b期肝癌，手术治疗的长期生存与TACE
9、、甚至系统治疗差别不大。在2019版原发性肝癌诊疗规范中，对于11b期和Ina期肝癌，首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择26。如能减少肿瘤负荷以提高RO切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使病人获得比其他治疗更好的生存获益，即为转化治疗。在上述两个不可切除因素中，如果存在一个不可切除因素，消除不可切除因素的难度应低于同时存在两个不可切除因素，这类肝癌可视为“潜在可切除肝癌”，即：肝内病灶属于外科学可切除的Db、11Ia期肝癌（即肿瘤范围较局限），或外科学不可切除的Ia、lb、11a期肝癌（主要是剩余肝脏体积不够，或者切缘不够）。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌
10、具有更多转化为可切除的可能性。因此，对于潜在可切除肝癌，可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余肝脏体积增大，最终获得根治性治疗机会。而对于其他不可切除肝癌，则应该兼顾病人的生命质量和生存期、治疗费用等，选择合适的抗肿瘤治疗方式。转化切除是中晚期肝癌治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标。转化后切除的预期价值是基于早期肝癌切除后疗效的推论和既往回顾性研究的结果，实际上，这个推论是需要被证明的，或者深入研究的。我们也应在转化成功后病人中探索其他治疗方式的价值。共识1：肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不
11、能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。外科学不可切除的CNLC-Ia期、Ib期、IIa期和外科学可切除的CNLC-IIb期和Ina期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的CNLC-IIb期和11Ia期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除（图1）。共识2:肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其他治疗方式，比如直接手术切除、继续药物
12、治疗，或结合其他局部治疗方法，也可能使病人获得长期生存。需要通过对照研究去验证不同治疗措施之间的优劣。延长病人的生存期是转化治疗的终极目标。三、制订转化治疗专家共识的意义许多研究者已在转化治疗领域进行探索，成功的案例不少，可见小样本的回顾性队列研究13-14,34-37,但其中的争议或问题仍较多。例如肿瘤缓解后是否需要手术切除？如何确定最佳手术切除的时机？如何预测转化治疗的疗效？不同治疗方式组合的适应人群是什么？如何联合治疗提高转化成功率？切除术后是否需要辅助治疗？术前评估和准备的方案是什么？转化成功的病人接受手术切除是否安全？对于转化未能成功的病人，如何治疗等等。凝聚共识，回答问题、解决争议
13、不仅需要专家们的智慧和经验，更需要厘清问题、集中力量、合作探索。凝聚共识是第一步，也是未来研究的基础。四、转化治疗的方法(一)针对肿瘤的转化治疗1.系统(药物)治疗：目前有关系统治疗后转化治疗的研究多见于小样本回顾性临床报道。张雯雯等36报道35例CNLCIna期病人转换治疗临床疗效：采用程序性死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗，转化切除率为42.4%;Zhu等35报道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抑制剂联合TKl治疗,转化切除率为15.9%。临床实践中，针对潜在可切除的肝癌
14、病人究竟选择何种系统治疗方案尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)38;而以仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的靶免组合9-11,39,治疗不可切除肝癌时ORR20%,较单药治疗具有更强大的转化潜力。目前缺乏不同药物组合之间的比较研究。在挑选药物时，一方面需要考虑药物抗肿瘤的效果，另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点。从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除外基础肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和
15、缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。较低的肿瘤进展率提示更少病人在转化治疗中出现肿瘤进展；快速起效有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，无疑更利于后期治疗；较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，给后续治疗提供较长的窗口期。药物治疗也可能使部分病人获得长时间的肿瘤控制从而获得长期生存。KeynOte524研究结果显示：在接受治疗的104例病人中，36例病人获得缓解（ORR为36%,REClSTVLl标准），其中73%的病人获得长期缓解（缓解时间6个月）10。GO3。140研究结果显示：在接
16、受治疗的104例病人中，37例病人获得缓解（ORR为36%,REelSTV1.1标准）；62%的缓解病人获得深度缓解（靶病灶总和缩小65%）,65%的病人获得长期缓解（缓解时间6个月），54%的病人缓解具有兼项特征51o手术切除在获得深度缓解的人群中是否仍有价值，还需要对比研究才能确认，而长期缓解的比例和病人的生存期则是切除治疗价值的对比标准之一。在中晚期肝癌病人接受系统治疗时，不同器官/部位病灶的反应有较大的异质性。HUang等52的研究结果显示：仑伐替尼联合PD-I抑制剂治疗肝癌时，癌栓的缓解率、缓解持续时间都高于肝内病灶，提示肝内病灶的切除/控制对于CNLC-I11a期肝癌特别重要，也意味着潜在可切除的CNLC-Ina期肝癌接受系统治疗更可能获得肿瘤学意义上的转化。共识3:抗血管生成药物、或靶向治疗药物
