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1、腹膜功能保护的干预性研究进展2024摘要随着腹膜透析（腹透）时间延长，腹膜将面临多重因素打击而发生结构和功能改变，从而影响腹透效率。目前临床上依然缺乏保护腹膜功能的有效手段。该文回顾近10年来具有腹膜功能保护潜能的措施，包括针对腹透液的治疗策略、对腹膜功能有潜在保护作用的药物，以及远红外线、干细胞移植等在内的非药物治疗，以期为后续相关研究提供指导。关键词腹膜；腹膜透析；临床试验；腹膜功能保护；干预性研究随着终末期肾病比例不断攀升，预计到2030年，全球需接受透析的人数将达到1450万1o腹膜透析（腹透）作为简便、成本效益高的肾脏替代疗法，正在世界各国得以推广和应用。然而，随着腹透时间延长，腹膜
2、将受到生物不相容腹透液、腹膜炎、系统炎症等因素的影响，发生上皮间充质转化、新生血管形成、腹膜纤维化等结构改变，并最终影响腹膜转运功能，甚至导致腹透技术失败20因此，如何减少腹膜损伤及保护腹膜一直是腹透领域研究的重点。本文通过检索PubMedxCIinicaITriaIs及中国临床研究网近10年腹膜功能保护方面的干预措施研究并进行综述，以期为临床实践提供依据，并提示未来的研究方向。一、针对腹透液的治疗策略证据表明，传统葡萄糖腹透液在发挥清除水分和毒素作用的同时，也会损害腹膜30这主要与腹透液中葡萄糖降解产物、腹透液酸性、高渗等生物不相容特征相关。针对这一问题，减少葡萄糖腹透液接触腹膜时间以及改变
3、腹透液成分成为减轻腹膜损伤的潜在途径。1 .减少腹透液接触腹膜时间腹膜休息：腹膜休息,即采取间歇式干腹或短期停止腹透并以血液透析（血透）过渡。动物实验证明在腹膜损伤时减少腹透液接触腹膜，使腹膜得到适当休息，能够逆转腹膜结构变化,保护腹膜功能40研究发现，在血透过渡期间，经过4周的腹膜休息后,I型超滤衰竭腹透患者的腹膜超滤量增加1倍5从机制上，体外模型6、大鼠模型7等研究显示腹膜休息能够提高暴露于腹透液中的腹膜间皮细胞的活性，减少腹膜间质厚度，并增加超滤。然而现有证据并未提示腹膜休息对非超滤衰竭患者存在保护作用。一项队列研究中，经过4周的腹膜休息后，非超滤衰竭患者的超滤量、24h腹透液/血浆肌酢
4、比值及溶质转运面积系数均无显著变化8o此外,目前针对长期腹膜休息效果的研究数量较少。研究发现，约92%的腹膜超滤功能下降患者在转为血透612个月后再恢复腹透时，24h超滤量较前明显增多9,但该研究缺乏其他腹膜转运指标的评估。需要指出的是，目前仍欠缺腹膜休息时机的判断标准、不同腹膜休息时长的有效性比较的研究。而且，若患者残余肾功能差，长时间腹膜休息则需要血透过渡，从而不得不面临2种透析通路相关不良事件的风险，同期维护2种透析通路无疑增加了医疗负担。因此，是否能腹膜休息需要充分权衡利弊。2 .腹透液渗透剂：相比传统腹透液,中性PH值、低葡萄糖降解产物的生物相容性腹透液被认为能减少对腹膜的损害10o
5、然而，虽然使用生物相容性腹透液的患者超滤量似乎下降速度更为缓慢11,与包裹性腹膜硬化症较低发生率也显著相关12,但是反映腹膜功能变化的生物标志物，如癌胚抗原125、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF转化生长因子(transforminggrowthfactor-,TGF-)相比使用传统腹透液患者并无显著变化11荟萃研究显示，中性PH值、低葡萄糖降解产物的腹透液虽然能够保留残余肾功能和尿量，但并不能减少腹透技术失败13o因此，判断生物相容性腹透液是否改善腹膜功能尚需要更充分的证据。此外，有研究表明，高钙透析液与腹腔间皮功能减退有关14,探讨
6、不同钙离子浓度腹透液与间皮功能的研究也在进行中(ChiCTRI900021387另外,非含糖腹透液也被认为具有保护腹膜的潜能,如艾考糊精、氨基酸、甘油、左旋肉碱等。艾考糊精是一种多糖聚合物，可产生胶体渗透压，维持长时间存腹的超滤口51多中心随机对照研究16证实，相比2.5%葡萄糖腹透液,艾考糊精能够在6h长时存腹过程中维持正超滤量(87.9ml比-399.0ml,P=0.039),并能帮助患者更好地控制容量改善血国17o然而，荟萃分析表明艾考糊精对小分子溶质清除没有显著的作用13o此外，受制于机体对艾考糊精的吸收和代谢物麦芽糖蓄积的风险，目前只建议每日使用1袋艾考糊精18,无法完全取代葡萄糖腹
7、透液。氨基酸19和甘油20作为常见的渗透剂，也用于腹透。氨基酸腹透液的葡萄糖降解产物较低，对腹膜损伤较小21,但会增加患者的氮负荷。甘油则存在血清游离甘油蓄积的潜在风险22o目前氨基酸、甘油以及葡萄糖的组合溶液在大鼠模型中表现出较高的小分子转运以及较低的腹膜纤维化23o尚需随机对照研究进一步证实其对腹膜的保护作用。丙氨酰谷氨酰胺被发现在动物模型中能够降低腹膜厚度，减少血管生成和细胞外基质堆积240一项双盲随机交叉对照的多中心研究证实，丙氨酰谷氨酰胺能够减少腹膜蛋白丢失,并降低全身白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和癌胚抗原125水平25o其具体作用需有进一步临床试验证据的支持
8、。左旋肉碱是哺乳动物代谢的重要组分。腹透患者可因透析清除及肾脏合成减少而出现左旋肉碱缺乏26o在小鼠模型中，等摩尔数的左旋肉碱表现出与葡萄糖腹透液相当的超滤量，而1.50%葡萄糖和0.25%左旋肉碱的混合溶液表现出超过标准2.50%葡萄糖腹透液的超滤量270体外实验表明左旋肉碱能帮助维持腹膜间皮细胞稳固性、减少炎性因子等28z有待临床研究(ChiCTRI900022913等)进一步验证。二、保护腹膜功能的药物1 .降糖药物：随着研究的深入，部分降糖口服药物被认为具有抗纤维化的作用29-31,因此存在保护腹膜功能的潜力。(1匚肽基肽酶4抑制齐J(dipeptidylpeptidase-4inhi
9、bitorzDPP-4i):DPP-4i能够抑制胰高糖素样多肽水解酶的活性，进而降低血糖。动物研究表明，二肽基肽酶4和整合素1相互作用促进形成TGF-B异二聚体，使VEGF诱导活化上皮细胞32,共同促进纤维化的信号通路激活和上皮间充质转化。研究提示利格列汀和西格列汀可减轻小鼠和大鼠模型中的腹膜纤维化29,33o中国台湾的1项回顾性研究提示，使用DPP-4i的糖尿病腹透患者发生技术失败的比例低于未使用DPP-4i患者(32.7%比52.6%)291然而，目前尚缺乏DPP-4i与腹膜功能相关的随机对照研究。(2)1内-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂sodium-glucoseco-transporte
10、r2inhibitorzSGLT-2i)GLT-2i主要通过抑制葡萄糖重吸收而降低血糖。钠-葡萄糖协同转运蛋白2已证实存在于人体腹膜上301动物实验表明,多种SGLT-2i可通过抑制TGF-Smad3途径、巨噬细胞参与的纤维化、血管生成以及抗氧化途径激活来减轻腹膜纤维化、上皮间充质转化，从而增加超滤量30,34o在这些动物实验基础上,近期已申请多项关于SGLT-2i在腹透人群的临床试验(NeTo5250752、NCT05343078及NCT04923295),旨在探究SGLT-2i在腹透患者中的安全性、药代动力学以及对腹膜功能的影响，进一步评估其腹膜保护作用。(3)过氧化物酶体增殖物受体溶动剂
11、：口塞嗖烷二酮类胰岛素增敏剂，如罗格列酮，是一种过氧化物酶体增殖物受体速动剂，能通过增加胰岛素敏感性而降低血糖。在糖尿病肾病中，罗格列酮展现出抗炎、免疫调节和抗纤维化等多种作用，提示其可能对纤维化疾病起治疗作用。在小鼠腹透模型中，罗格列酮可以降低腹膜厚度、减少腹膜血管生成以及恢复腹膜超滤量31o其机制可能与核因子KBp65和IB9的抑制以及水通道蛋白Kaquaporin-1zAQP-1)和紧密连接相关蛋白1的表达相关35-360核因子KBp65和IB09被认为是炎症的关键部分，而AQP-1和紧密连接相关蛋白1分别与水分子运输和间皮完整性有关。目前有待进一步的临床试验评估罗格列酮对腹透患者腹膜的
12、影响。2 .血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblockerzARB):ACEI和ARB主要通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统起到降低血压、减轻肾脏超灌注等作用，进而保护残余肾功能。既往研究证明ACEI和ARB能在大鼠腹透模型中通过降低TGF-饰口纤连蛋白表达起到抗纤维化的作用37-380这也在人群实验中得到证实39o此外，荷兰多中心临床研究也证明使用ACEI或ARB能够降低D/P肌酊,减少中小分子溶质转运，延长腹透的技术生存时间40I)目前，进一步验证A
13、CEI和ARB对腹透炎症和纤维化作用的临床研究ChiCTR2000032600)尚在进行中。3 .维生素D及其活性类似物：腹透患者常常伴有维生素D缺乏，后者可参与贫血、机体氧化应激和全身微炎症状态41o1,25-二羟维生素D3对腹膜的保护作用已在细胞和动物模型中得到证实通过包括mTOR途径抑制高血糖引起的自噬42,TGF-Smad343和Wnt-Catenin44途径减轻上皮间充质转化，以及结缔组织生长因子/热激蛋白47和CD34VEGF45途径抑制胶原沉积和血管生成等来实现腹膜保护作用。靶向定位方面动物实验中,纳米脂质体包翱46诉口磁铁矿纳米颗粒47的维生素D3能在腹膜组织中蓄积。目前临床上
14、1,25-二羟维生素D3常用于治疗腹透中的骨和矿物质功能障碍，但仍需进一步的临床试验评估其腹膜保护功能。帕立骨化醇是一种选择性维生素D受体激活剂，也表现出腹膜保护作用。近期研究表明，帕立骨化醇能够减少腹透患者的腹膜蛋白损失48o从机制上看帕立骨化醇改善了TGF-B诱导的Smad2和Smad3的磷酸化，可减轻腹透诱导的腹膜增厚49,且独立于维生素D的作用50O然而，目前多项临床研究得出的结论并不统一，尚需要更大样本及更严谨的随机对照临床试验来验证帕立骨化醇对腹膜的保护作用。4 .AQP-1激动剂：AQP-1作为促进水跨细胞膜运输的水通道家族蛋白之-,在腹膜毛细血管的内皮细胞中大量表达51o有研究
15、表明，水通道蛋白相关核昔酸多态性与超滤表现相关52-53,也提示从基因或蛋白组学上调整水通道蛋白功能,可能有助于改善腹膜功能。AqF026作为目前AQP-1的药理学激动剂，能够在腹透小鼠模型提高水转运约15%54,而在AQP-1敲除的转基因小鼠没有类似的作用。然而目前关于AqF026的研究较少，也尚无水通道蛋白基因组学层面的干预性研究。三、腹膜功能保护的非药物疗法除了传统的药物干预腹膜功能，部分探索性研究正聚焦于非药物手段对腹膜功能的作用，这些研究揭示的结果尚需更多的数据证明。1.远红外线：既往研究表明，远红外线具有改善内皮功能，减少疼痛、炎症和氧化应激等多种效应55o在腹透领域，远红外线最早
16、被用于治疗包裹性腹膜硬化症所引起的腹部不适56o有研究发现，远红外线能抑制脂多糖诱导的腹膜炎小鼠模型中促纤维化的IL-6和肿瘤坏死因子孙平57z可能具有潜在的腹膜保护作用。一项中国台湾开放标签前瞻性概念验证性研究58中，在接受1年的远红外线治疗后，66例腹透患者的D/D0葡萄糖比值明显增加，而葡萄糖降解产物明显下降。然而，该研究样本量较小且缺乏对照组。相关的随机平行对照研究(NCT04344067)已开始招募，将进一步评价远红外线对腹膜功能的影响。2.间充质干细胞移植:间充质干细胞是一类具有自我再生及多向分化等能力的细胞，在多种组织修复得到了应用。在腹透大鼠模型中，多种组织来源的间充质干细胞能移植于腹膜腔并存活，还能改善由腹透引起的
