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1、华法林抗凝治疗的实际应用 作用机制 华法林的化学结构为3-(一苯基丙酮)4一羟基香豆素。华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K无法还原为有活性的还原型(氢醌型)维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血浓度达到高峰。半衰期为3642小时，在血浆中主要与白蛋白结合。华法林几乎完全通过代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进
2、入胆汁，只有极少量的华法林以原型从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。药效学和药代动力学 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。抗凝作用一般发生在给药后24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类(维持INR于治疗范围两日以上)，以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。华法林的监测 使用华法林必须监测国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原()的下降，其半衰期约为72小时。由于因子和蛋白C的半衰期短(68小时)
3、，应用华法林后，因子和蛋白C的水平很快下降，用药后早期测定的PT(INR)主要反映血浆因子的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。换言之，即便INR达到目标范围，由于因子的水平尚未降低到有效水平，此时华法林的抗栓效果还未达标。华法林的监测 变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法无效，也不是绝对安全。用药前常规测定INR，第3天必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mgd；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mgd。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间
4、和增加测定INR的次数。华法林的用药和剂量调整 中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.0一3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明显下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。华法林的用药和剂量调整 华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。华法林的用药和剂量调整
5、根据INR值确定下次服用华法林的剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查一次INR。华法林的用药和剂量调整 如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.51mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.54.0，可以暂时不调整剂量，37天后再查INR。INR测定也不宜过勤。影响I
6、NR的部分因素 某些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其他止血途径影响华法林的药代动力学。食物中维生素K摄人和吸收的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使维生素K依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态如甲状腺功能亢进增加凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是保持富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量相对平衡。影响INR的部分因素 疾病等内源性因素直接导致血液的高凝或低凝状态，进而与华法林产生可能的拮抗或协同性作用。表l列出了增强和减弱华法林抗凝作用的部分疾病。前者需考虑减少华法林剂量，后者需考虑增加华
7、法林剂量。影响抗凝强度的部分疾病 延长凝血酶原时间、升高INR值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、维生素K缺乏。缩短凝血酶原时间、降低INR值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征。增强抗凝作用的部分药物 A类药物与血浆蛋白的亲和力比华法林强，竞争结果使游离的华法林增多，抗凝作用增强。如阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒等。B类药物抑制肝脏微粒体酶，使华法林的代谢降低而增效。如氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑(灭滴灵)、西咪替丁等。C类药物减少维生素K吸收和影响
8、凝血酶原合成。如阿奇霉素、红霉素、克拉霉素(甲红霉素)、强力霉素、头孢类、萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡等。增强抗凝作用的部分药物 D类药物能促使华法林与受体结合。如奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍 等。E类药物干扰血小板功能，使抗凝作用更明显。如水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明 等。F类药物具有溶栓或抗凝作用。如链激酶、尿激酶、肝素 等。减弱抗凝作用的部分药物 A类药物抑制华法林的吸收。如制酸药、导泻药、灰黄霉素 等。B类药物增加肝内微粒体酶的合成。如安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特(导眠能)、甲丙氨酯(安宁，眠尔通)
9、、维生素K等。C类药物包括维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子、X的合成。如维生素K、口服避孕药、雌激素等。抗凝治疗的适应证 瓣膜病 非瓣膜病性 房颇电复律 冠心病 肺栓塞和深静脉血栓形成 外周动脉血栓栓塞 换瓣术后抗栓疗法 使用口服抗凝药物出血的处理 口服抗凝药物(华法林)在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。适当的抗凝水平应在有效预防脑卒中事件发生的同时，严重出血(尤其脑出血)事件少见。使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率为O5或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人的发生率稍有增加。使用口服抗凝药物
10、出血的处理 常见的出血为口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血肿、眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药12次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤(外伤)以及局部损伤(如溃疡病)有关。使用口服抗凝药物出血的处理 华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝肾功能不全和同时应用抗血小板药
11、物等。使用口服抗凝药物出血的处理 如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR(如手术)，那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用。轻度INR升高甚至不用减量。使用口服抗凝药物出血的处理 如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其他引起出血的危险因素，停华法林12次，INR恢复到目标值后重新减量口服；如病人存在出血的其他危险因素，应在停一次华法林的同时口服维生素K1 11.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 24mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1
12、2mg使用口服抗凝药物出血的处理 如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量维生素K1 35mg，以期在2448小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。使用口服抗凝药物出血的处理 停华法林(INR 2O一3O)后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。大剂量维生素K1可导致停维生素K1后1周内华法林抵抗(无效)，如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替代。在抗凝病人，维生素K1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度应控
13、制在1mgmin以内。在多数病人，静脉用药INR在68小时内明显下降，升高的INR可在1224小时内得到矫正。华法林抗凝治疗的管理 血栓防治门诊的建立 血栓栓塞性疾病发病率高，危害严重，涉及临床多个学科和各种各样的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治疗和预防的。血栓一旦形成，往往造成严重后果，因此防重于治，抗栓疗法成为防治血栓的一个积极而有效的方法，近年来得到了迅速发展，能有效地防治血栓，明显减少因栓塞引起的致死、致残(一级预防)。另外，即便血栓已经形成，及时发现、有效的治疗和栓后预防措施将明显减少或避免进一步发生严重问题，减少血栓栓塞的复发，改善远期预后(二级预防)。华法林抗凝治疗的管理
14、病人教育和医师培训 作为医生应该掌握抗凝的适应证，合理使用和停用口服抗凝药物，一旦出现并发症，病人能够找到专业医生进行治疗和咨询。医生应当向患者及其家属交代华法林抗凝治疗的风险；嘱咐病人注意避免外伤，外伤后出血可能增加；规律饮食，尤其食物中蔬菜的构成应当尽量维持稳定；在口服华法林的同时尽量不要再应用其他种类的抗血栓药物。忘了服药之后最好能在当天补上或在第二天继续正常用药，不能因忘记服药而在第二天加倍用药。长期口服抗凝药物病人的手术 如病人遇择期或急诊手术，应尽可能在手术时将INR降至1.01.5水平。Dearon等发现，停用华法林至INR为1.5约需要4天，恢复用药3天后INR可达到20。如果
15、在术前4天停用抗凝药物，术后当日恢复，那么围术期将至少有4天为血栓高风险期。如何处理手术前后的抗凝问题主要依据病人发生血栓栓塞的危险性。慢性房颤病人血栓栓塞的风险较低，术前停用一段时间的华法林可以接受；如果是机械瓣换瓣的病人，又合并房颤，病人是不允许出现抗凝的“真空”状态的，必须辅以低分子肝素(肝素)。长期口服抗凝药物病人的手术 手术前有4种处理方法可供选择：第一，术前停华法林45日，术后恢复，并加用低剂量肝素(5000U皮下注射)。第二，术前停华法林45日，代之以术前使用低剂量肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素(或低分子肝素)和华法林。第三，术前停华法林45日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素，则于术前5小时停用。第四，术前45日开始降低华法林剂量至INR 1.31.5，术后恢复华法林，并可辅以低剂量肝素。长期口服抗凝药物病人的手术 正在接受华法林治疗的患者急诊手术麻醉争议很大，有人报告了950例正在口服抗凝药物治疗的患者，区域阻滞达1000人次，结果未发生问题；Wu报道180例正在口服抗凝药物的患者，接受硬膜外或腰麻，同样没有发生任何并发症，但多数学者持保留态度，因一旦发生后果将对患者非常不利。除非椎管内麻醉对某一患者较全麻确有无可争议的明显优点，否则为安全起见，应尽量避免医源性椎管内出血的可能性，选用全麻。
