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1、制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-1-注射用水的制备注射用水的制备 1.的制备工艺 2.多效蒸馏水机 3.的水质监控 4.制备阶段的常见问题制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-2-1.1.的制的制备备工工艺艺 蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。注射用水注射用水制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。细菌内毒素的污染。源水必须采用符合中国药典标准的
2、纯化水。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-3-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机(除除内内毒素原理毒素原理)为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、隔沫档板）。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-4-制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-5-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机(避免交叉避免交叉污污染的工程措施染的工程措施)防止工防止工业业蒸汽泄漏于原料水之蒸汽泄漏于原料水之间间或者或者窜窜入二效，造成交叉入二效，造成交叉污污染染 的措施的措施 一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板
3、是指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有10 mm的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若进料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。避免蒸汽避免蒸汽压压力力过过低低导导致水中致水中COCO2 2、NHNH3 3等不能完全等不能完全挥发挥发而而发发生生 pH pH值值及及铵盐铵盐不合格不合格现现象的措施象的措施 采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系，当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时蒸汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-6-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机(避免交叉避免交叉污污
4、染的工程措施染的工程措施)防止因供水防止因供水阀阀和蒸和蒸馏馏器液面控制不器液面控制不当当造成未汽化的水混入蒸造成未汽化的水混入蒸馏馏水中引起交叉水中引起交叉污污染的措施染的措施 采用一效液位与进料水阀联锁控制。避免不合格水送入避免不合格水送入贮贮罐的措施罐的措施 在注射用水出水口安装水温、电导率、TOC等水质在线检测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格蒸馏水。保持出水保持出水温温度恒定的措施度恒定的措施 注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水温度保持稳定。制
5、制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-7-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机(避免交叉避免交叉污污染的工程措施染的工程措施)泄漏液 冷凝器冷凝器 宜采用双管板结构的冷凝器。在冷却水和蒸馏水双侧分别加装压力表(蒸馏水一侧应选用隔膜式压力表)，并保证蒸馏水一侧有较高的压力，防止冷却水和蒸馏水间可能出现的交叉污染。冷却水最好使用纯化水或软化水，以防冷凝器的内管结垢，影响传导热交换，并因日后除垢时很容易对管路造成腐蚀而穿孔。冷凝器上排除不凝性气体的排气装置应装有0.22m的疏水性除菌空气过滤器。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-8-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水
6、机(材材质质和安装和安装)蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部位的材料应选用SBU316 L不锈钢材质并附有材质报告单。选用合适的纯化水进料泵，应有排尽残留余水的装置。注射用水出水口除安装温度、电导率、TOC检测仪表和防止不合格水流入贮罐的三通阀外，还需安装取样阀和接入纯蒸汽。从出水口接入贮罐的这段管道需有一定的坡度，以防死水结存。工业蒸汽入口管路上应安装安全阀、压力表，并有蒸汽过滤装置，降低对一效壳程管壁的腐蚀。排水管道宜单独设置，不宜插入排水沟液面下，以防倒吸。选用聚四氟乙烯垫圈、隔膜阀、隔膜式压力表等合适的配件。选用适配的疏水器。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其
7、质质量控制量控制-9-2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机(运运行控制行控制)应实时记录出水温度、电导率、TOC等水质监测指标和（或）检测指标、工业蒸汽的压力、进料水压力、一效液位、冷凝器冷却水的进出压力、温度等运行参数数据备查。一般工业蒸汽的压力应为0.3-0.4 MPa，进料水压力应为0.4-0.6 MPa。停机后或开机前，应将冷凝器、进水管道和水泵、排水管道中滞留的存留水排尽。每隔1-2年用清洗剂对设备进行除垢。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-10-3.3.的水的水质监质监控控电导率监测(在线或离线)：中国药典2010年版规定的注射用水电导率应1.0s/cm(电阻率
8、1.0Mcm)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：中国药典2010年版规定的注射用水总有机碳含量应0.5mg/L，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查pH、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-11-多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存留水排尽的措施。冷凝器未采用双
9、管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。冷凝器的排气口上未安装0.22m的疏水性除菌空气过滤器,或疏忽对该过滤器的有效管理。出水口缺电导率、温度的在线监控设施。从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗（消毒）。4.4.制制备阶备阶段的常段的常见问题见问题制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制-12-4.4.制制备阶备阶段的常段的常见问题见问题 防止不合格水进入贮罐的措施不可靠。未制定出水温度、电导率和TOC的警戒水平、纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒水平或纠偏水平。SOP中未明确规定将滞留的存留水排尽的操作程序，或实际未执行。实际运行时出水温度、电导率等监测检验指标超出纠偏限度。原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态。或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。制剂配制所用注射用水未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。
