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1、疾病对药物作用疾病对药物作用的影响的影响 在疾病状态下，人体敏感性和耐受性都会发生在疾病状态下，人体敏感性和耐受性都会发生变化，致使药效学和药动学发生或多或少的改变。变化，致使药效学和药动学发生或多或少的改变。因此，这些情况下不仅需要选用适当的药物，还需又针因此，这些情况下不仅需要选用适当的药物，还需又针对性地采用适宜的剂量和疗程。对性地采用适宜的剂量和疗程。一、心衰对药效学和药动学的影响一、心衰对药效学和药动学的影响 1 1药物吸收药物吸收(1)(1)由于胃肠粘膜水肿，故药物吸收较差。由于胃肠粘膜水肿，故药物吸收较差。(2)(2)心输出量减少，胃肠道血流量下降，影响药心输出量减少，胃肠道血流
2、量下降，影响药物吸收。物吸收。(3)(3)胃排空时间延长，进入小肠时间推迟，影响胃排空时间延长，进入小肠时间推迟，影响药效药效 例如普鲁卡因酰胺正常人服药例如普鲁卡因酰胺正常人服药1h1h达峰，急性心肌梗塞时达峰，急性心肌梗塞时因泵功能减弱，口服给药因泵功能减弱，口服给药2h2h之后才能检测到，达峰时间推迟之后才能检测到，达峰时间推迟到到5 5h h。一、心衰对药效学和药动学的影响一、心衰对药效学和药动学的影响 2 2药物分布药物分布 心衰时，表观分布容积（心衰时，表观分布容积（VdVd）减少。）减少。例如抗心律失常药例如抗心律失常药“奎尼丁奎尼丁”心衰时心衰时VdVd下降为常人下降为常人的的
3、1/31/3，血药浓度明显高于正常人。而此时，机体自身调，血药浓度明显高于正常人。而此时，机体自身调节机制作用，保证了心脑等重要脏器的血流灌注，血浓节机制作用，保证了心脑等重要脏器的血流灌注，血浓过高易出现中毒。过高易出现中毒。一、心衰对药效学和药动学的影响一、心衰对药效学和药动学的影响3 3药物清除药物清除 心衰时，肾脏血流量减少最显著，其次是皮肤及肝脏，心衰时，肾脏血流量减少最显著，其次是皮肤及肝脏，当重度心衰时，肾小球滤过率减少当重度心衰时，肾小球滤过率减少303050%50%，排泄功能减退。，排泄功能减退。右心功能不全时，肝淤血性肿大，且动脉灌流不足而呈脂肪右心功能不全时，肝淤血性肿大
4、，且动脉灌流不足而呈脂肪变性，致淤血性肝硬变，使得肝血流量减少，对肝脏高萃取变性，致淤血性肝硬变，使得肝血流量减少，对肝脏高萃取（萃取率（萃取率70%70%）的药物影响较为明显。例如：利多卡因的）的药物影响较为明显。例如：利多卡因的血药浓度与心脏指数呈正相关。静脉应用血药浓度与心脏指数呈正相关。静脉应用5050mgmg，在心脏指数，在心脏指数正常者（正常者（2.52.51/min/m1/min/m2 2）血药浓度为）血药浓度为1.51.5g/mlg/ml，而心脏指数，而心脏指数低者血药浓度可达低者血药浓度可达2.42.4g/ml g/ml。一、心衰对药效学和药动学的影响一、心衰对药效学和药动学
5、的影响 4 4心衰时肝药酶活性降低心衰时肝药酶活性降低肝淤血引起肝内缺氧而致肝细胞坏死，影响代谢酶肝淤血引起肝内缺氧而致肝细胞坏死，影响代谢酶活性。活性。5 5心衰时组织对药物的敏感性增强心衰时组织对药物的敏感性增强急性心肌梗塞时，心肌对洋地黄的敏感性增强，极急性心肌梗塞时，心肌对洋地黄的敏感性增强，极易中毒，尤其是发病最初易中毒，尤其是发病最初24h24h内。故并发左心衰时宜首选内。故并发左心衰时宜首选减少前负荷的利尿药或吗啡。减少前负荷的利尿药或吗啡。二、药物与肝脏二、药物与肝脏 肝脏是药物代谢最主要的器官。当急、慢性疾病影响肝脏肝脏是药物代谢最主要的器官。当急、慢性疾病影响肝脏的超微结构
6、时，均可能明显影响某些药物在肝脏的代谢，特的超微结构时，均可能明显影响某些药物在肝脏的代谢，特别是微粒体氧化酶最容易受损，影响一些药物的消除。别是微粒体氧化酶最容易受损，影响一些药物的消除。肝脏疾病时影响药物代谢的因素有：肝脏疾病时影响药物代谢的因素有：(1)肝细胞的丧失肝细胞的丧失 (2)肝血流量的改变肝血流量的改变 各种原因（如病毒性肝炎、酒精中毒性肝硬化、心源性肝硬化等）各种原因（如病毒性肝炎、酒精中毒性肝硬化、心源性肝硬化等）引起的肝细胞坏死或纤维化改变，使得肝血窦的供血通路扭曲，引起的肝细胞坏死或纤维化改变，使得肝血窦的供血通路扭曲，只能依靠肝动脉的灌注，从而使门静脉压力升高，只能依
7、靠肝动脉的灌注，从而使门静脉压力升高，60%的门静脉的门静脉血进入侧枝循环（食道下端静脉、胃底静脉及脐周静脉），逃脱血进入侧枝循环（食道下端静脉、胃底静脉及脐周静脉），逃脱了肝脏对药物的灭活，使药物的清除率下降，易产生不良反应。了肝脏对药物的灭活，使药物的清除率下降，易产生不良反应。(3)(3)肝药酶的减少：肝药酶的减少：致使一些主要经肝脏代谢灭活的药物清除率下降，作用致使一些主要经肝脏代谢灭活的药物清除率下降，作用加强。加强。如肝脏疾病时，因机体对药物敏感性增强（如脑内如肝脏疾病时，因机体对药物敏感性增强（如脑内BDZBDZ结结合位点数增加），应用巴比妥类、氯丙嗪、地西泮等药物可合位点数增加
8、），应用巴比妥类、氯丙嗪、地西泮等药物可诱发肝性脑病；又如晚期肝病时肝糖原储量减少，服用降糖诱发肝性脑病；又如晚期肝病时肝糖原储量减少，服用降糖药可引起低血糖昏迷；又如，肝硬化病人药可引起低血糖昏迷；又如，肝硬化病人受体呈下调现象，受体呈下调现象，故病人对故病人对受体激动剂（如异丙肾）敏感性下降，致使其心受体激动剂（如异丙肾）敏感性下降，致使其心率加快不明显。率加快不明显。(4)(4)对药物分布的影响：对药物分布的影响：腹水的产生使总体液容积增大，使腹水的产生使总体液容积增大，使VdVd增加；增加；血浆蛋白含量减少，使血浆蛋白含量减少，使PbPb减小，游离型药物增多，减小，游离型药物增多，也使
9、也使VdVd增加。增加。三、药物与肾脏三、药物与肾脏（一）肾病时对药物吸收的影响（一）肾病时对药物吸收的影响肾病时因有效肾单位减少，可影响需经肾脏处理的药物肾病时因有效肾单位减少，可影响需经肾脏处理的药物的吸收。的吸收。如：胃肠粘膜对钙的吸收需要有活化型如：胃肠粘膜对钙的吸收需要有活化型1,25-1,25-二羟基维二羟基维生素生素D D3 3的参与，肾病时的参与，肾病时25-25-羟基维生素羟基维生素D D3 3不能被转化成不能被转化成1,25-1,25-二羟基维生素二羟基维生素D D3 3，故影响了钙的吸收。，故影响了钙的吸收。三、药物与肾脏三、药物与肾脏（二）肾病时对药物分布的影响（二）肾
10、病时对药物分布的影响1.1.游离型药物浓度增加的情况：肾病时因代谢游离型药物浓度增加的情况：肾病时因代谢异常或排泄功能减退致使体内脂肪酸、芳香酸和肽异常或排泄功能减退致使体内脂肪酸、芳香酸和肽类物质的积聚，这些物质可将药物从蛋白结合部位类物质的积聚，这些物质可将药物从蛋白结合部位置换下来，使置换下来，使PbPb减小，游离型药物增加。常见酸性减小，游离型药物增加。常见酸性药物如：青霉素类、头孢菌素类、药物如：青霉素类、头孢菌素类、NSAIDsNSAIDs、磺胺类、磺胺类、磺酰脲类、香豆素类等；碱性药物如：地西泮、吗磺酰脲类、香豆素类等；碱性药物如：地西泮、吗啡等。啡等。三、药物与肾脏三、药物与肾
11、脏 2.2.游离药物浓度不变，总浓度减小的情况：游离药物浓度不变，总浓度减小的情况：因肾功能减退时因肾功能减退时PbPb减小，游离浓度增加，而消除不受影减小，游离浓度增加，而消除不受影响，因此药物清除加快，当达稳态时，游离药物浓度与正常响，因此药物清除加快，当达稳态时，游离药物浓度与正常肾功能者无差别，但总浓度降低。肾功能者无差别，但总浓度降低。如苯妥英钠在尿毒症患者体内稳态浓度仅为非尿毒症者如苯妥英钠在尿毒症患者体内稳态浓度仅为非尿毒症者的的1/2-1/31/2-1/3，因此常以正常状态下稳态血药浓度的，因此常以正常状态下稳态血药浓度的1/21/2或或2/32/3作作为判断肾损伤的标准值。为
12、判断肾损伤的标准值。3.3.VdVd改变：改变：减小者如地高辛（原因不明）；增加者如苯妥英钠、呋减小者如地高辛（原因不明）；增加者如苯妥英钠、呋塞米。塞米。三、药物与肾脏三、药物与肾脏（三）肾病时对药物代谢的影响（三）肾病时对药物代谢的影响肾脏是体内仅次于肝脏的代谢器官，在近侧肾小管含较肾脏是体内仅次于肝脏的代谢器官，在近侧肾小管含较高水平的葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶以及高水平的葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶以及P450P450混合功能混合功能氧化酶系，可以代谢蛋白质或使某些原形药物或代谢产物发氧化酶系，可以代谢蛋白质或使某些原形药物或代谢产物发生结合反应，如生结合反应，如50%50%吗啡，吗
13、啡，20%20%呋塞米。呋塞米。三、药物与肾脏三、药物与肾脏（四）肾病时对药物排泄的影响（四）肾病时对药物排泄的影响排泄是药物从机体内消除的主要方式。原形药物或其活排泄是药物从机体内消除的主要方式。原形药物或其活性代谢产物部分或完全经肾脏排泄。性代谢产物部分或完全经肾脏排泄。1 1药物经肾脏的排泄量取决于下列因素药物经肾脏的排泄量取决于下列因素 (1)(1)药物在体内消除的特点药物在体内消除的特点 药物及其代谢产物极性越药物及其代谢产物极性越大、水溶性越大，经肾脏排泄的百分率越高。故肾功能障碍大、水溶性越大，经肾脏排泄的百分率越高。故肾功能障碍时，药物清除变慢，时，药物清除变慢，t t1/21
14、/2明显延长，易造成蓄积。明显延长，易造成蓄积。(2)(2)肾脏排泄功能肾脏排泄功能肾小球的滤过；肾小球的滤过；肾小管的分泌；肾小管的分泌；肾小管的重吸收。肾小管的重吸收。临床上常用内生肌酐清除率反映肾脏受损的程度，推断临床上常用内生肌酐清除率反映肾脏受损的程度，推断药物经肾脏清除的情况，从而得到调整剂量的方案。药物经肾脏清除的情况，从而得到调整剂量的方案。三、药物与肾脏三、药物与肾脏 2 2内生肌酐清除率的推算内生肌酐清除率的推算理论依据：理论依据：人体内生肌酐的生成率是恒定的；人体内生肌酐的生成率是恒定的；肾脏排泄肌酐的能力发生改变必然会影响血清中肌酐的肾脏排泄肌酐的能力发生改变必然会影响
15、血清中肌酐的浓度，两者呈负相关。此外，还与年龄、体重、性别等浓度，两者呈负相关。此外，还与年龄、体重、性别等参数有关。参数有关。(1)(1)近似值计算方法近似值计算方法 男性：男性：ClcrClcr=100/=100/CcrCcr-12-12；女性：女性：Clcr=80/CcrClcr=80/Ccr-12-12(2)(2)较精确的计算方法较精确的计算方法男性：男性：ClcrClcr=W=W（29.329.30.203Y0.203Y）/（14.4Ccr14.4Ccr）；女性：女性：ClcrClcr=W=W（29.329.30.203Y0.203Y）/（14.4Ccr14.4Ccr）0.8 0.8
16、 或者或者男性：男性：ClcrClcr=（140140年龄）年龄）体重体重/（7272CcrCcr）；女性：女性：ClcrClcr=（140140年龄）年龄）体重体重/（7272CcrCcr）0.850.85 3.3.肾病时的药物应用肾病时的药物应用 (1)(1)抗微生物药物抗微生物药物 1 1）肾病时作用不变的药物：）肾病时作用不变的药物：红霉素、氯林可霉素等只有红霉素、氯林可霉素等只有少许以原形经肾脏排出，异烟肼、利福平等从胆汁排泄，故少许以原形经肾脏排出，异烟肼、利福平等从胆汁排泄，故肾衰时无须调整剂量。肾衰时无须调整剂量。2 2）肾衰时需要注意的药物：有些药物主要经肾脏排泄，）肾衰时需要注意的药物：有些药物主要经肾脏排泄，若治疗指数大，可不调整剂量，但因肾衰时半衰期延长若治疗指数大，可不调整剂量，但因肾衰时半衰期延长20203030倍，对肾脏仍有毒性。倍，对肾脏仍有毒性。如青霉素，其半衰期为如青霉素，其半衰期为303040min40min，肾脏疾病时达肾脏疾病时达7 710h10h，大剂量应用会引起青霉素脑病，应予，大剂量应用会引起青霉素脑病，应予注意。注意。3 3）肾衰时须减
