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1、1 中国中性粒细胞缺乏伴发热中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南患者抗菌药物临床应用指南 2定义n中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5l09/L，或预计48 d后ANC0.5l09/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1l09/L n发热：指单次口腔温度测定38.3，或38.0持续超过1 h3定义n粒缺间避免测定直肠温度n患者的临床表现差异较大，不能满足上述定义，仍需仔细甄别尤其是老年人4粒缺伴发热患者感染的特点粒缺伴发热患者感染的特点n 病情凶险，死亡率高病情凶险，死亡率高n感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合
2、感染多高，混合感染多n 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶n 常规抗菌治疗效果差常规抗菌治疗效果差n 早期诊断难，细菌培养阳性率低，难以快速早期诊断难，细菌培养阳性率低，难以快速准确地检出真正的致病菌准确地检出真正的致病菌5常见细菌病原体常见细菌病原体nG-：大肠埃希菌、肺炎克雷伯、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌nG+:凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属6治疗流程治疗流程n评估病情评估病情n寻找感染灶寻找感染灶n病原体病原体n排除非感染性因素排除非感染性因素n立即开始适当治疗立即开始适当治疗
3、7风险评估：高危患者（任何一项）n严重中性粒细胞缺乏(ANC0.1l09/L)或预计中性粒细胞缺乏持续7 d。n肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率 30 ml/min）。高危患者：8风险评估：高危患者n有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难；胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。符合以下任一项标准均被认为是高危患者9风险评估：低危患者n低危患者：中性粒细胞缺乏预计在7d内消失，无活动性合并症
4、，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定（需要注意的是：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗）10实验室检查n应包括完整血细胞计数(CBC)、血肌酐和尿素氮水平、电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3d进行复查。111、追问感染相关的病史n最后一次化疗的时间最后一次化疗的时间n既往感染病史既往感染病史n近期抗生素治疗近期抗生素治疗n其他具有相似症状的家庭成员其他具有相似症状的家庭成员n宠物宠物n结核暴露结核暴露n旅行旅行寻找感染灶nHIV状态状态n输血史输血史n其他药物其他药物12n血管内插管血管内插管n皮肤皮肤n肺和窦道肺和窦道n消化道消化道n阴道周围阴道周围/
5、肛周肛周寻找感染灶2、可能发生感染的特殊部位133、化验室/影像学检查判定n全血细胞计数、血分片、血小板、全血细胞计数、血分片、血小板、BUN、Cr、电解质和肝功能、电解质和肝功能n有呼吸道症状行胸部有呼吸道症状行胸部CT检查，以排除肺炎。检查，以排除肺炎。有其他临床指征时，应对其他部位（头、鼻有其他临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行窦、腹部和盆腔）进行CT检查。检查。寻找感染灶14明确病原体n足量是关键足量是关键n从从2个不同的部位取样（中心静脉导管个不同的部位取样（中心静脉导管CVC和外周或者和外周或者2个外周部位）个外周部位）如果无如果无CVC，应采集不同部位静脉的两套
6、，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养。血标本进行培养。血培养组（组包括瓶）尿培养n若有尿路感染症状若有尿路感染症状n若有导尿管留置若有导尿管留置n若发现异常尿检结果若发现异常尿检结果15特殊部位培养n腹泻（艰难梭状芽胞杆菌，肠道保护菌群）腹泻（艰难梭状芽胞杆菌，肠道保护菌群）n皮肤（抽吸皮肤（抽吸/活检皮肤病损或伤口）活检皮肤病损或伤口）n血管通路的表皮部位炎症（常规血管通路的表皮部位炎症（常规/真菌真菌/分枝杆分枝杆菌）菌）n脑脊液培养脑脊液培养明确病原体16明确病原体n胸部影像学检查有病因不明浸润病灶的患者，推胸部影像学检查有病因不明浸润病灶的患者，推荐经支气管肺泡灌洗荐经支气管肺泡灌
7、洗(BAL)留取下呼吸道灌洗标留取下呼吸道灌洗标本。本。n病毒培养病毒培养 粘膜或表皮水疱粘膜或表皮水疱/溃疡损害溃疡损害 咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季节性爆发咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季节性爆发 和伴有呼吸道症状时）和伴有呼吸道症状时）17初始治疗：n感染危险评估感染危险评估n潜在感染病原体潜在感染病原体n感染部位感染部位n局部抗生素敏感性局部抗生素敏感性n器官功能障碍器官功能障碍/药物过敏药物过敏n广谱活性广谱活性n继往抗生素治疗继往抗生素治疗初始治疗的选择取决于初始治疗的选择取决于18初始经验性治疗高危n选药原则：杀菌活性、抗假单胞菌活性和良好安全性的药物。选可覆盖铜绿假单胞菌和其他
8、严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。推荐单一使用抗假单胞菌内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）或帕尼培南-倍他米隆）、头孢吡肟或头孢他啶。当有并发症例如低血压和（或）肺炎、疑有或确诊为耐药菌感染时，可加用其他抗菌药物。n尽管革兰阳性菌为发热伴中性粒细胞缺乏期间血流感染的主要原因，但初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低。19初始经验性治疗低危n初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。20初始经验性治疗高危n需加抗G+菌药物：血液动力学不稳定或有其
9、他严重血流感染证据；X线影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。可以选择的药物包括万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺。21抗菌药物的调整n经验性抗菌药物治疗24天判断疗效。在接受经验性抗菌药物治疗后，如果患者反复或持续发热3 d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培
10、养检查和根据相应症状进行相关的检查以寻找感染源。22抗菌药物的调整n正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48 h内无好转，应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。23抗菌药物的调整n对于病情稳定却有无法解释的发热患者很少需要更换抗菌药物，如果发现感染进展，则需相应地调整抗菌药物 n对于临床或微生物学检查明确的感染患者，应根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物n对于初始应用万古霉素或其他抗革兰阳性菌的抗菌药物治疗的患者，如果未发现革兰阳性菌感染证据，应尽早停用n有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，应将其抗菌
11、方案扩展至能够覆盖耐药性革兰阴性菌和革兰阳性菌以及厌氧菌和真菌。可将初始用头孢菌素类改为碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南），也可以加用一种氨基糖苷类药物、环丙沙星、氨曲南或万古霉素 24抗菌药物的调整n初始使用碳青霉烯类抗菌药物疗效不佳者，除了考虑真菌和耐药革兰阳性球菌感染以外，还要考虑对碳青霉烯耐药的革兰阴性细菌（包括非发酵菌）感染的可能性，可以选用抗非发酵菌效果较好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦等。n应用广谱抗菌药物治疗47 d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续10 d的患者建议加用经验性抗真菌治疗。25治疗原则治疗原则n及时、足量、广谱及时、足量、广谱/联合联合n猛击（猛击
12、（hitting hard)nStep Down Method 最初经验治疗（最初经验治疗（empiric therapy)选用的抗生素应尽量选用的抗生素应尽量 覆盖可能的病原体覆盖可能的病原体 如果延迟使用足量（广谱、剂量）的抗生素治疗，容如果延迟使用足量（广谱、剂量）的抗生素治疗，容 易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率易诱导细菌耐药，增加治疗难度及病死率 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄 谱抗生素（谱抗生素（Target Therapy)提供依据提供依据26抗菌药物治疗的疗程n 适当的抗菌药物用至整个中性粒细胞缺乏期间（直至AN
13、C0.5l09/L），如需要，可适当延长。n对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位：如存在深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗拔除导管后仍有持续性血流感染72小时的患者，抗菌药物治疗疗程需要4周或至病灶愈合、症状消失；对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染，在拔除导管的同时全身应用抗菌药物治疗至少需要14 d；对MRSA血流感染，使用糖肽类药物、达托霉素等治疗至少14 d，合并迁徙性病灶者还要适当延长；对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染，体温正常后需持续抗菌药物治疗57 d。n 对无法
14、解释的发热患者，建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC0.5l09/L时停药。如果症状控制，仍粒缺可考虑执行预防性用药方案至血细胞恢复。27抗菌药物预防给药n严重粒缺 ANC0.1109/L或持续时间较长（超过7d）的高危患者，考虑氟喹诺酮类药物预防性用药。(左氧氟沙星 口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染高危险患者)。n推荐从粒缺用至ANC0.5109/L或出现明显的血细胞恢复的证据。通常不推荐在氟喹诺酮预防性用药的同时合并使用抗革兰阳性菌药物。n 对于预计中性粒细胞缺乏7d的低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。28治治 疗疗 后后 三三 天天 仍仍 持持 续续 发发 热热
15、病因不明病因不明细菌感染细菌感染继用原抗菌素继用原抗菌素已用万古霉素已用万古霉素未用万古霉素未用万古霉素加用提高免疫功能药加用提高免疫功能药丙球胸腺肽丙球胸腺肽升升ANCANC药药G-CSFG-CSF，GM-CSFGM-CSF停用万古霉素停用万古霉素改用碳青霉烯改用碳青霉烯加用万古霉素加用万古霉素2930治治 疗疗 后后 三三 天天 仍仍 持持 续续 发发 热热病因明确病因明确病因不明病因不明无感染灶及细菌学证据无感染灶及细菌学证据有变态反应表现有变态反应表现停药停药24-4824-48小时小时有病毒感染证据有病毒感染证据抗病毒治疗抗病毒治疗细菌感染细菌感染不典型感染不典型感染细胞内感染细胞内
16、感染卡肺、嗜麦芽卡肺、嗜麦芽红霉素红霉素+利福平利福平SMZco针对性治疗针对性治疗应注意原发病发热的可能应注意原发病发热的可能31治治 疗疗 后后 七七-八八 天天 仍仍 持持 续续 发发 热热结核菌检查结核菌检查参考真菌学检查无论阳性否参考真菌学检查无论阳性否均加均加AmBAmB5FC5FC和和/或或AmBAmB雾化吸入雾化吸入抗菌素是否继用依病情而定抗菌素是否继用依病情而定PCRPCR查结核菌查结核菌抗结核抗体，抗结核抗体，PPDPPD，影像学检查，影像学检查结合原发病评估是否抗结核治疗结合原发病评估是否抗结核治疗体温下降后体温下降后继续继续AmBAmB两周两周改用伊曲康唑口服改用伊曲康唑口服
