细菌耐药研究的进展及对策[1].ppt

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1、0004051细菌耐药研究的进展及对策0004052抗生素时代细菌耐药性的问题“The war of Human Vs Bacteria”Who will be the last winner？“生命总会找到出路”摘自“失落的世界”00040531940-1960年青霉素时代1953年耐药率达80%1960-1978年广谱青霉素和1,2代1970s出现携带多种耐药基因的菌株头孢菌素时代产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行 1978-1995年广谱-内酰胺类时代细菌产超广谱-内酰胺酶(ESBLs和第3，4代头孢菌素Bush I型-内酰胺酶，细菌对三代单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类耐药-内酰胺酶抑制

2、剂碳青霉素类 1995-2000年？全球范围内产诱导酶的肠杆菌对头孢他啶和头孢噻肟的耐药率高达20-70%控制细菌耐药不能单纯依靠研制和开发新型抗生素Medeiros AA,et al.Clin Infect Dis.1997;24(Suppl):S19-45Sentry Study 2000 -内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史0004054第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后 的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产 ESBLESBL 的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高产高产 AMP CAMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸

3、菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素0004055 耐万古霉素肠球菌和金葡菌。耐青霉素肺炎链球菌。多重耐药的结核菌。产ESBLs和Amp C酶菌 多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。多重耐药的绿脓杆菌。人类征服耐药将面临着长期艰巨的任务。根本的办法是合理有效使用抗生素，加强耐药菌的分子流行病学监控，及时阻断耐药菌传播00040

4、56细菌耐药机制1.产生灭活酶：1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变:PBP的数量或结构改变3.低通透性屏障作用1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出(active efflux process)5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受2024-4-29n蛋白通道：蛋白通道：绿脓杆菌、克雷伯菌属、在细菌细胞外膜，不同药物有各自不同的通道，药物通过时通道可关闭。脂多糖细胞外膜、细胞壁细胞膜OprD20004058绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：大肠杆菌 绿脓杆菌 庆大=5mm 8 14 00040541第2级方法000

5、40542产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）进一步分析 MIC 确证法加棒酸后MIC降低8倍,16/2 8.12 .25 .5 1 2 4 8 16 32 ug/ml不长长00040543 E test E test法法 (头孢噻肟头孢噻肟+克拉维酸克拉维酸 噻肟噻肟)1 1 ：8 8头孢噻肟头孢噻肟+克拉维酸克拉维酸 噻肟噻肟MIC=0.5 MIC=4.000040544第3级方法00040545鉴定大肠杆菌及肺炎克雷伯菌中的beta-内酰胺酶的流程 Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400.MIC值(ug/ml)产酶类型噻肟 噻肟/棒酸曲松曲松/棒酸临床验证非E

6、SBL22降8倍36/36 ESBL.20.5降8倍36/36 ESBL00040546鉴定肠杆菌、枸橼酸杆菌中的beta-内酰胺酶的流程 Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400.MIC值(ug/ml)临床验证产酶类型头孢曲松 曲松/棒酸其他B-内酰胺酶8降8倍15/16 ESBL00040547ESBLs的辩认:耐药性特点 肠杆菌科细菌，尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好00040548ESBLs的治疗对策(1)头孢菌素：(1)三代头孢菌素：CTX

7、和CAZ耐药率高.(2)四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分ESBLs（如CTX型）稳定。00040549ESBLs的治疗对策(2)头霉素类和碳氢霉烯类：ESBLs虽然不能水解头霉素FX，但MIC90值为 256g/ml，耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的。所有产ESBLs和非产ESBLs细菌对IP敏感，证实了碳氢霉烯类是目前对产ESBLs细菌最稳定的内酰胺抗菌药物。00040550ESBLs的治疗对策(3)含酶抑制剂的复合制剂：耐药率较低，分别为8%和2%，但中度敏感率较高，分别为 22%和28%，可能是这些细菌同时产生一定量的TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程度的

8、增加。在用复合制剂来治疗产ESBLs细菌感染时需适当增加剂量。近年来对酶抑制剂耐药的ESBLs的出现对复合制剂构成威胁，需开发新抑制剂。00040551ESBLs的治疗对策(4)喹诺酮类和氨基糖甙类 产ESBLs细菌对AK的耐药率达42%，对CI的耐药率更高，达70%，说明这两类药物不适于产ESBLs菌株感染的治疗，除非有药敏资料证实是敏感的，且只能联合用药。00040552 ESBL()菌株的治疗建议菌株的治疗建议加加酶抑制剂的复合药：哌拉西林酶抑制剂的复合药：哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺

9、培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率肟临床疗效和细菌清除率 80%80%，数据，数据20032003年年NCCLSNCCLS将修改。将修改。三代头孢菌素、头霉素类是不安全的，不适于产ESBL菌株感染的治疗；阿米卡星和环丙沙星不适于产ESBLs菌株感染的治疗，尤其是环丙沙星，除非体外药敏实验证明是敏感的 00040553ESBL的临床预后 高死亡率在一项儿童肿瘤患者的研究中，由产ESBLs细菌所致的感染引起或直接导致了15%的患者死亡。在一次医院内爆发流行，在可提供治疗及预后资料记录的患者中的初步死亡率达53%高比

10、例持续性定殖在一群已定殖产ESBL菌株数月的儿童肿瘤患者中，重新筛选检查发现其中60%患者持续出现无症状性细菌尿00040554 AmpCAmpC酶酶 由由ampCampC基因编码产生，基因编码产生，ampCampC基因表达同时受基因表达同时受ampDampD，ampRampR，ampGampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶，属于染色体代表酶，属于染色体Bush1Bush1型酶或型酶或Ambler C Ambler C 类酶。类酶。常见的易产常见的易产AmpCAmpC酶的细菌：酶的细菌：阴沟肠杆菌，产气肠杆菌阴沟肠杆菌，产气肠杆菌 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 弗劳

11、地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌,摩根摩根菌摩根摩根菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 00040555AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 耐药耐药头霉素类头霉素类 耐药耐药1,2,31,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 耐药耐药单环类单环类 耐药耐药加酶抑制剂复合药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。可分为诱导型，结构型和质粒型。00040556头孢菌素酶头孢菌素酶诱导型诱导型+-AmpR激活子ampC激活 转录AmpC-lactamasPBPsAmpG感受器或跨膜转运阻断细胞壁五肽交联桥（肽聚糖片

12、断）中间产物（配体）AmpD循环利用内膜外膜00040557+-AmpR激活子ampC激活 转录去阻遏持续高去阻遏持续高产或高度诱导产或高度诱导型型AmpC-lactamasPBPsAmpG阻断细胞壁五肽交联桥（肽聚糖片断）中间产物 缺陷缺陷AmpD蛋白蛋白 内膜外膜调节基因调节基因ampDampD突变突变头孢菌素酶头孢菌素酶结构型结构型000405585 5种抗生素对种抗生素对 6060株株 耐头孢他啶的耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性020406080100哌拉曲松舒普深吡肟亚胺S%000405596种抗微生物药对种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性株肠

13、杆菌属的活性药名药名 敏感敏感 耐药耐药 MIC50 MIC90 亚胺培南亚胺培南 100 0 0.32 4头孢吡肟头孢吡肟 89 6 0.38 12头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 69 16 2 96头孢他啶头孢他啶 64 28 2 512 头孢曲松头孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林哌拉西林 51 46 16 512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 0004056014株阴沟肠杆菌耐药株对株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的种抗生素的MIC（g/ml）菌株菌株 哌拉哌拉 哌唑

14、哌唑 噻肟噻肟 曲松曲松他啶他啶曲南曲南 吡肟吡肟 亚培亚培 庆大庆大 164163212812832 0.25 0.50.5 251264 256256128128 4 0.125 0.5 512864 128128128644232 66432 646412864 0.5 0.125 0.5 851264 256512256644 0.125 0.5 1351264256256256644 0.125 0.5 1425632 128256128642 0.125 0.5 1825664 1281281286440.25 0.25 1912816 64256128320.50.254 201

15、2832 256256128322 0.1251 23512128 1282562566440.2532 24 12816 128 256 12864 0.5 0.25 0.25 2525664 1282561286420.25 0.25 27512128 25651225612840.25 0.25 ESBL AmpC吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-10900040561 9090的基因与的基因与阴沟肠杆菌的阴沟肠杆菌的AmpCAmpC同同源源肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌质粒介导的质粒介导的MIRMIR1 1酶酶传播传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988

16、年美国年美国Papanicolaou质粒型质粒型AmpC酶酶0004056200121817产质粒产质粒 AmpC 酶的大肠杆菌敏感性酶的大肠杆菌敏感性（MIC g/ml)酶型酶型噻肟噻肟 他啶他啶 西丁西丁 氨曲南氨曲南吡肟吡肟 亚胺亚胺CMY-1 644256 160.25 0.06CMY-2 16 128256 640.50.06CMY-31664128 320.25FOX-2 1632256 20.12 0.5FOX-3116 64 1 0.06 0.12FOX-4 64128 256 642 0.5LAT-112812864 64 2LAT-396128256 640.5LAT-44864 80.125MOX-1512 16256 16 0.5 00040563如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒产生质粒 AmpC 酶酶？头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S00040564ESBL与与AmpC 的差别的差别 ESBL 高产高产AmpC 质粒质粒AmpC SSBL 酶膜蛋白酶膜蛋白 碳青霉烯类碳青