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1、2024非酒精性脂肪性肝病相关肝癌摘要：随着乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种率的提高和抗病毒药物的广泛使用，HBV和（或）丙型肝炎病毒（HCV）相关肝细胞癌（HCe）发病和病死人数已不再逐年增多。然而，全球肝癌相关死亡人数增加了16%,主要原因是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患病率的快速增加。为此，当前需要高度重视NAFLD相关HCC的临床与基础研究。文章阐述了NAFLD相关HCC的流行病学、监测、预防及治疗决策的当前现状以及所面临的挑战。关键词：非酒精性脂肪性肝病；肝细胞癌；临床特征；监测；防治策略原发性肝癌（primarylivercancer,PLC）是全球第六大常见的癌症和第
2、三大癌症死亡原因，主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）、肝内胆管细胞癌以及混合型肝癌，其中HCC占80%90%l随着乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种和抗肝炎病毒药物的广泛应用，病毒相关肝硬化的患病率逐年下降，但PLC的患病率并未见明显下降，甚至有增长的趋势口-3。这与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的高度流行密切相关，NAFLD正在成为肝硬化和肝癌的主要病因4。有研究表明近50%的NAFLD相关HCC发生于非肝硬化患者，且其导致的肝癌患者预后较其他病因更差，但相关的研究和数据在中国还很缺乏，给临床医生在HCC的监测和和防治策略制定方面带来重大挑战5。目前，H
3、CC的发病率和患病率最高的仍是东亚、北非和东南亚，占全球病例数的一半以上,主要是由于这些地区还有很大存量的HBV感染者1。在欧洲和北美地区，尽管与病毒相关HCC病例在减少，但总的HCC病例却逐年增加，普遍认为与NAFLD的高流行率有关6。来自亚洲的数据显示，NAFLD患者肝病负担及其相关肝硬化和HCC亦在不断增多，但鲜见我国NAFLD相关HCC流行病学数据78。2017年中国台湾地区31571例NAFLD患者随访研究报道10年HCC累积发病率为2.73%(95%CI1.69%3.76%)9o一项荟萃分析显示，NAFLD患者HCC发病率为0.44/1000人年(0.29/1000人年0.6610
4、0O人年)。单纯脂肪肝患者HCC发病率通常比较低，但在肝硬化患者则高达10/1000人年151000人年，与酒精性肝硬化患者HCC发病率相似,但低于HBV和丙型肝炎病毒(HCV)相关肝硬化患者10-11。NAFLD导致的HCC在肝癌患者中的占比在1%38%之间，全球约为15.1%12Estes等13采用动态MarkOV模型预测2030年全球NAFLD相关HCC发病率将比2015年大约增加140%,将成为全球许多国家和地区HCC的主要病因。对于NAFLD患者而言，肝硬化、2型糖尿病、超重及肥胖、代谢综合征、饮酒、男性等均是HCC发生的危险因素，其中肝纤维化严重程度是NAFLD患者HCC风险最为重
5、要的预测因素，NAFLD患者HCC发病风险随着肝纤维化进展，特别是肝硬化的发生和肝脏功能失代偿而增高14o研究表明，与病毒相关HCC比较，NAFLD相关HCC（NAFLD-HCC）有其显著的临床特征：（1）诊断时年龄更大；（2）多数合并代谢综合征,超过90%患者至少合并1种代谢性疾病；（3）起病多隐匿，肿瘤多见于肝右叶，好单发，且体积更大，侵袭性更强；（4）甲胎蛋白（AFP）正常的患者更多见2。不经过肝硬化直接进展为肝癌则是NAFLD-HCC的最重要的临床特征，在NAFLD-HCC患者中，没有肝硬化背景的占比高达20%50%,而在其他病因的HCC患者中该比例小于10%,且NAFLD是非肝硬化肝
6、癌中最常见的病因，但非肝硬化性NAFLD-HCC患者与肝硬化HCC总体生存率却并无差异4,15。在NAFLD的疾病进展过程中，糖脂毒性、氧化应激、代谢性炎症、肠道菌群紊乱和免疫监控功能受损、胆汁酸代谢异常等因素可以解释在无肝硬化甚至无非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的情况下HCC的发生机制。尽管NAFLD-HCC术后总体生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、疾病特异性生存期（DSS）与病毒相关HCC无显著差异，但有研究显示NAFLD-HCC总体生存率较差，可能与术后心血管并发症高发有关，调整HCC分期、肝纤维化分期、年龄和共病等影响因素后，NAFLD相关HCC是否比其他病因导致的HCC更严重仍
7、有待确定16。由于在我国仍有不少的HBV感染者，NAFLD合并HBV所致HCC的临床特征与预后还有很多未知的问题。基于非肥胖型NAFLD患者在我国的患病率更高，且其肝脏损伤的机制与肥胖型患者不同，也有必要加强对非肥胖型NAFLD-HCC的深入研究。3筛查、监测和防治策略有研究发现，NAFLD-HCC患者早期发现率远低于HCV相关HCC,究其原因为在大量的NAFLD中难以识别高危人群。即使超过40%的NAFLd-HCC患者没有肝硬化，目前的指南并不推荐在非肝硬化NASH患者中进行肝癌常规筛查和监测。在实际临床实践中，只有15.2%的NAFLD患者每年接受1次或以上的腹部超声、CT或MRl等影像学
8、检查，远低于其他慢性肝病患者(aOR0.49,95%CI0.40-0.60),即使在肝硬化患者中连续监测的接受率也显著低于其他病因肝病患者”7o主要原因还是医生和患者对NAFLd-HCC的疾病认知度严重缺乏。正是由于NAFLd-HCC早期诊断率低,导致这些患者治愈性治疗接受率也远低于其他病因患者(aORO.75,95%CI0.62-0.91)17o因此，在没有肝硬化的情况下，使用低成本、高精度生物标志物对非肝硬化的NAFLD进行HCC风险分层，对于识别可能受益于筛查的高风险患者也非常重要。如何在基数巨大的肝硬化前期NAFLD患者中对HCC高风险人群进行有效筛查存在诸多挑战。至今还缺乏有效的策略
9、能将多种危险因素和肝纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中来建立风险预测模型。由于检测HCC手段的多样性，且不同检测策略的成本和效率差异，应该采用具有NAFLD特异性的HCC危险因素和预测因子对伴或不伴肝硬化的NAFLD患者进行HCC风险分层，并针对性制定个体化筛查、监测和防治策略：(1)无进展期肝纤维化的NAFLD或NASH患者不推荐常规筛查HCC;(2)所有影像学诊断伴有肝硬化的NAFLD患者都应该进行HCC筛查；(3)肝脏弹性值和F旧-4等无创纤维化评估指标提示进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者，应该考虑进行HCC筛查；（4）对于NAFLD相关肝硬化患者通过超声筛查HCC时，超声评估
10、肝脏结节样病变，或者由于重度肥胖、脂肪肝等原因导致超声筛查肝脏结节的质量不佳时，推荐通过CT或MRI增强扫描监测HCC,同时可以检查血液甲胎蛋白；（5）NAFLD相关肝硬化患者应该及时限制饮酒或戒酒；（6）有HCC风险的NAFLD患者，需要通过调整生活方式和相关药物来管理糖尿病和血脂紊乱；（7）对于有HCC风险的进展期纤维化或代偿期肝硬化的NAFLD患者，推荐通过改变生活方式、减肥药物、内窥镜或外科减肥手术等措施来有效减轻体重18。理论上任何预防脂肪变性、脂肪肝炎症和纤维化的措施都可以预防Nafld-HCCo尽管减轻体重可以显著改善肝脂肪变性和脂肪性肝炎，并且降低肝硬化发病率，但它们与肝癌发病
11、率降低的直接关系尚未得到证实19o在糖尿病患者当中，良好的血糖控制与肝癌的发生风险降低相关，但一项回顾性研究发现仅有二甲双服能降低HCC发生风险，而磺胭类和胰岛素的使用则可能增加肝癌的发生风险也有研究认为阿司匹林和他汀类药物可降低NAFLD患者发生HCC的风险2223。但目前暂不推荐非糖尿病NAFLD患者使用二甲双胭和NAFLD患者使用他汀类药物来常规预防肝癌，还需要更多的研究证据深入分析这些药物对于肝癌的化学预防作用机制。与其他病因的HCC患者相比,NAFLd-HCC患者接受手术治疗比例更低,这主要是因为患者因素（如年龄较大、更多的共病及较差的心肺功能）和肿瘤因素（较大的和多灶性肿瘤）。在欧
12、美等国家，接受肝切除的NAFLD-HCC患者的失血率、输血需求、术后肝功能失代偿和并发症发生率较高，而亚洲国家无类似现象的报道24。亚洲国家对于NAFLD-HCC通常治疗更积极，接受肝切除、肝移植和治疗性消融的患者比例更高，但这些患者对索拉非尼反应较差。因此，针对NAFLD-HCC进行手术治疗、介入治疗和靶向药物治疗时应充分考虑种族差异以及我国大量HBV感染的背景。随着我国NAFLD-HCC发病率的上升，未来几年NAFLD-HCC病例的绝对数量将超过西方国家，这将是一个巨大的挑战，因为我国HBV高流行率和肥胖、糖尿病的高患病率并存，临床医生应该认识到HBV与NAFLD共存可能增加慢性乙型肝炎（CHB）患者疾病进展的风险，即使是抗病毒治疗后获得病毒学应答的患者和既往有HBV感染的患者。应根据患者的临床表现、代谢和（或）遗传危险因素及其他患者特征，精确预测HCC风险，以指导患者进行HCC的监测与随访。早筛早防和综合管理是NAFLD-HCC最佳治疗策略。参考文献（略）
