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1、临床肾淀粉样变概念、分型方法、病因具体分型原因、临床表现及治疗要点淀粉样变(amyloidosis)是指由特定的蛋白前体发生病理性错误折叠、聚集，形成不溶性、不被蛋白酶降解的淀粉样纤维(amyloidfibrils),在不同器官或组织的细胞外沉积，导致细胞损伤、组织破坏及器官功能障碍，并呈进行性进展的疾病。淀粉样变性可累及多种组织器官，比如心脏、肝脏、肾脏(最为常见)，可最终诱发器官衰竭。淀粉样变简介淀粉样变性根据淀粉样蛋白前体的来源，通常被分为获得性或遗传性两大类。根据病变累及区域的广泛程度可分为系统性淀粉样变和局限性淀粉样变。目前已知的有6种蛋白质，包括转甲状腺素蛋白(ATTR)、-2微球
2、蛋白(AB2M)、血清淀粉样蛋白A(AA),载脂蛋白A-IV(ApoAIV),AP蛋白(AB)和肮蛋白(APrP),既可以在野生状态下引发获得性淀粉样变，也可以因为生殖细胞突变而导致遗传性淀粉样变。但是仅前4种蛋白质有肾脏损害的报道。另外，医源性的淀粉样蛋白也可以造成局灶性淀粉样变，其中药物AI1.1RAP也可能诱发获得性肾脏淀粉样变。肾淀粉样变分型方法淀粉样变分型对预后、治疗和遗传咨询至关重要，误诊后果严重。1 .考虑到免疫球蛋白淀粉样变病例占肾淀粉样变的绝大多数，因此判断肾淀粉样变分型的第一步是进行冷冻组织免疫荧光检查(IF-F)：轻链型淀粉样变(A1.)的诊断依据是单一免疫球蛋白轻链(1
3、.C)染色强阳性(K或入)和免疫球蛋白重链(HC)阴性。重链型淀粉样变(AH)则是单一免疫球蛋白HC染色阳性，K和阴性。若两者同时阳性，则考虑重轻链淀粉样变性(AH1.)。HC和1.C阴性时，则考虑其他类型淀粉样物质沉积。注意假阴性：据报道，在A1.肾淀粉样变中，约有7%35%的病例组织人和K均为阴性。由于IF对AH1.和AH的敏感性和特异性低于A1.,1.C或HC染色阴性并不能完全排除免疫球蛋白相关淀粉样变性。假阳性：继发性淀粉样变(AA)易出现假阳性，高达1/3的病例可能出现1.C或HC染色假阳性。2 .无冷冻组织时，可考虑用石蜡切片进行免疫组化染色替代。3.蛋白质组学法是分型金标准，但有
4、局限性。约16%的肾淀粉样变病例需借助蛋白质组学分型，通常采用自下而上的鸟枪/散弹枪法。但是该方法费用较为昂贵，且需要足够的淀粉样物质，难以检测低分度的蛋白质/肽，以及无法检测缺少胰蛋白酶切割残基的蛋白质等缺点。肾淀粉样变按病因具体分型1获得性淀粉样变性免疫球蛋白淀粉样变免疫球蛋白淀粉样变是最为常见的淀粉样变形式，A1.亚型占主要，75%为人轻链型。病因：大多数情况下，A1.源于浆细胞克隆，极少数与B细胞克隆有关。临床表现：系统性A1.发展迅速，尤其是心脏受累时，若未经治疗，可能致患者死亡。多数患者年龄超60岁，肾脏受累情况在53%至67%的病例中出现，表现为蛋白尿和肾功能损害。治疗：达雷妥尤
5、单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松(Dara-VCD)是首个获FDA批准的A1.型淀粉样变治疗方案。对于难治性病例，自体干细胞移植(ASCT)是一个潜在的治疗选择，但需严格筛选合适患者。免疫调节剂如来那度胺和泊马度胺可作为备选，但需注意耐受性较差。2致病性变异(突变)引起的淀粉样变(1)纤维蛋白原A。-链淀粉样变性(AFib)纤维蛋白原是由肝细胞产生的a、B、Y三个亚单位构成的急性期反应蛋白，参与凝血。病因：Aa基因致病变异可致淀粉样变，包括单碱基对替换、双碱基对替换和移码变异。移码致病变异患者病情严重，症状早发，进展至终末期肾病(ESRD)速度快。临床表现：主要为肾病范围的蛋白尿和肾功能下
6、降，表现为肾小球淀粉样物质填充，血管受累少见。部分患者心脏可能受累，但难诊断。周围神经病变少见，部分患者有单克隆丙种球蛋白。治疗：目前尚无有效治疗方法，肾移植后易复发，可考虑肝肾联合移植，但需仔细选择患者。(2)溶菌酶淀粉样变性(A1.ys)溶菌酶，一种由巨噬细胞、胃肠道细胞和肝细胞产生的蛋白质，现已发现其存在10余种致病性变异，均定位于其结构域。病因：早先的观点认为这种淀粉样物质与神经系统无关，D87G致病变异可能导致周围神经病变，表现为不安腿综合征。同时，1.102S致病变异则可能引发心脏、肾脏和胃肠道的受累。临床表现：肾脏症状相较于其他类型的遗传性淀粉样变更为突出，甚至在30岁左右就可能
7、发展为ESRD；干燥综合征的早期出现；胃肠道受累普遍，表现为腹泻、腹痛和食欲不振；出血倾向，特别是胃肠道受累患者更易出现。治疗：尽管部分患者可能出现心脏受累，但目前尚无针对性的治疗方法。肾移植后的短期随访观察未发现复发。(3)凝胶溶素淀粉样变性(AGel)凝胶溶素是钙敏感蛋白，调节细胞质中肌动蛋白的凝胶-溶液转变，对巨噬细胞运动至关重要。病因：1969年在芬兰家族首次描述AGel,现已确定2种致病变异。654OA突变在欧洲、亚洲、非洲美洲和西班牙常见，而654OT在丹麦、前捷克斯洛伐克、法国和巴西更常见。临床表现：通常在30多岁开始，出现角膜晶格营养不良、皮肤松弛、脱发等症状。面部麻痹、感觉丧
8、失、舌萎缩、流涎等也可能出现。女性症状出现较早，更容易出现眼部症状，而男性则表现为皮肤和神经系统症状。肾脏受累通常在老年时出现，特征是大量蛋白尿和肾功能损害。有心脏受累的报道，但研究发现其预期寿命与芬兰普通人群相似。治疗：目前尚无针对AGel的直接治疗方法。(4)载脂蛋白A-I淀粉样变性(AApoAI)ApoAI是高密度脂蛋白核心成分，主要在肝脏和肠道合成，有20多种可能导致疾病的变异。临床表现：英国研究发现，在ApoAI相关病变中，肾脏受累最常见（81%）,其次是肝脏（67%）和心脏（28%）。其他受影响的器官包括周围神经、喉部和睾丸。这类患者通常在50多岁后出现肾功能减退，蛋白尿症状不明显
9、。治疗：肾脏及其他器官移植是有效手段，但移植后需注意复发风险。肝肾联合移植患者尚未发现疾病复发。（5）载脂蛋白A-II淀粉样变性（AApoAII）ApoAII是高密度脂蛋白的另一个主要组成部分，在肝脏和肠道合成。病因：2001年首次发现，绝大多数是终止密码子致病变异，小部分是非终止密码子致病变异。临床表现：主要为蛋白尿和进行性肾脏疾病，但在其他器官如肾上腺、肝脏J睥脏、皮肤、直肠、骨髓和心脏中也发现了沉积（与AApoAI不同，ApoAII淀粉样物质在肾小球中广泛沉积）。治疗：肾脏移植可以考虑，但有移植后有复发的报道。（6）载脂蛋白C-II淀粉样变性（AApoCII）ApoCII是乳糜微粒、极低
10、密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒的主要组成部分。病因：E69V致病变异是第一个发现的致病变异，但随后发现K19T更为常见。临床表现：患者通常在老年出现蛋白尿，伴或不伴肾功能不全。诊断时的中位年龄为70岁。大多数患者肾小球呈现结节性样改变。（7）载脂蛋白C-III淀粉样变性（AApoCIII）病因：由D25V致病变异引起的。临床表现：除肾脏外，还在脾脏、唾液腺、心脏、直肠和支气管受累。患者通常在高血压和肾脏疾病之前出现干燥综合征。也可出现雷诺现象、瘙痒和心脏受累。携带D25V致病变异的患者即使在高龄时也有低脂血症，缺乏动脉粥样硬化疾病的相关证据。3获得性或致病性变异引起的淀粉样变性(1)血清淀粉样蛋
11、白A淀粉样变(AA)血清淀粉样蛋白A(SAA)主要由肝细胞和其他细胞产生，是急性期反应蛋白，具有抗微生物活性，参与肿瘤转移和炎症性关节炎。病因：SAA在慢性感染、自身免疫疾病等情况下会过度生产，AA患者通常会出现炎症指标升高。SAA水平与肾脏反应/进展和淀粉样蛋白负荷相关，检测SAA水平是诊断AA的金标准。治疗需针对其潜在原因，如慢性感染需根除感染，自身炎症或自身免疫疾病可采用抗细胞因子治疗，如抗I1.-6治疗已在Castleman病相关AA治疗中有效。肾脏移植后复发常见，家族性地中海热患者可用秋水仙碱预防复发，耐药或其他病因患者可考虑使用抗细胞因子，但需注意增加感染风险。(2)转甲状腺素淀粉
12、样变性性(ATTR)转甲状腺素是负责运输甲状腺素和视黄醇结合蛋白的四聚体蛋白，主要在肝脏合成，也在脉络丛和视网膜色素上皮细胞中合成。病因：ATTR可以是获得性的或致病突变的，其中最常见的致病变异是V30M、V122I和T60A。临床表现：ATTR最常累及心脏和神经，而软脑膜、腕管和眼部受累较少。ATTR肾脏受累可能被低估，一项研究发现，1/3的患者最终发展为蛋白尿，10%发展为ESRDo治疗：目前，两种反义寡核甘酸(ASO)已被批准用于ATTRv的治疗，而稳定剂tafamidis已被批准用于治疗ATTRwto少数患者接受了肝肾联合移植，但出现移植后蛋白尿复发。最近一项研究表明，CRISPR可能
13、是ATTRv的潜在疗法。(3)载脂蛋白A-IV淀粉样变性(AAPoAlV)ApoAIV在脂质代谢、抗氧化和抗炎功能中扮演关键角色，主要由小肠合成。病因：先前报告的AApoAIV病例都是野生型，但最近发现p.1.66V致病变异导致AApoAIV(野生型AApoAIV更常见于男性)。临床表现：AApoAIV患者可能存在单克隆丙种球蛋白和其他类型的淀粉样变性(A1.()和ATTR)o沉积主要位于髓质区域。治疗：目前尚无AApoAIV的治疗方法，患者主要依赖支持治疗。4 .未知病因的淀粉样变白细胞源性趋化因子2淀粉样变(A1.ECT2)临床表现：包括轻度肾功能损害和亚肾病范围的蛋白尿，通常进展缓慢，约
14、1/3会进展为终末期肾病。肾活检特征性表现为皮层间质的广泛受累，而肾髓质受影响较小。治疗当前，A1.ECT2无特定的治疗手段，以支持性治疗为主，对于因A1.ECT2导致肾功能衰竭的患者，可考虑肾移植。在评估患者预后时，诊断时的肾小球硬化程度和估算肾小球滤过率是重要考量因素。此外，A1.ECT2与G-allele(SNPrs31517)相关，但该变异并非普遍存在于所有患者中，因此其确切的病理作用仍在研究之中。5 .肿瘤相关淀粉样变降钙素（ACal）淀粉样变与肿瘤相关的淀粉样变。在两名转移性髓样甲状腺癌的女性患者中报告了肾脏ACal淀粉样变性，表现为肾病范围的蛋白尿和肾功能恶化。在刚果红阳性的肾小球中，降钙素免疫组化染色呈强阳性。通过激光显微切割质谱进行蛋白质组学分析，在沉积物中发现了降钙素原和降钙素，一名患者的血清降钙素水平明显升高（107600ng1.,正常值V10ng1.）o全文总结在影响人类的42种淀粉样变性类型中，有16种可累及肾脏。有些蛋白质具有自然的错折叠倾向，当过量产生时，容易形成淀粉样蛋白（如A1.或AA）,而另一些蛋白质形成淀粉样蛋白则因为致病性突变（如AApoAKAFib、AGel等）引起。注射性药物以及由肿瘤产生的蛋白质也可引起淀粉样变。
