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1、摘要：从小容量注射剂生产过程中的内包材质量、内包材清洗灭菌、料液除菌过滤、灌装、环境、人员、灯检等方面，分析查找了注射剂产生可见异物的原因，并采取了相应的控制措施，以最大程度地减少小容量注射剂中的可见异物。关键词：可见异物；小容量注射剂；内包材；除菌过滤；灯检O引言小容量注射剂的给药途径是肌肉注射或静脉注射，从用药安全角度来说，其质量的优劣直接关系到人民群众的身体健康和生命安全。2005年，中华人民共和国药典（以下简称药典）将原“澄明度检查细则和判断标准”修订为“可见异物检查法”；2010年，药典对可见异物检查法作出了明确的要求和规定；2015年，药典对可见异物检查法的标准范围进行了更加严格的
2、规定。由此可以看出，法规对可见异物的控制要求日趋严格。此外，国家和地方药监部门对药品的抽检力度不断加大，可见异物检测不合格成为导致药品检查不合格的主要原因之一。因此，控制产品的可见异物已经成为药品生产企业势在必行的攻关重点。小容量注射剂的可见异物主要有黑点、色点、纤维、毛点、玻璃及其他任何明显异物。本文将从小容量注射剂生产过程中的内包材质量、内包材清洗灭菌、料液除菌过滤、灌装、环境、人员、灯检等方面进行分析，查找产生可见异物的原因，并采取相应的控制措施，以最大程度地减少小容量注射剂中的可见异物。1直接接触药品的内包材质控制确保安甑来料质量可靠是控制产品可见异物的首要环节。如果在安前生产过程中，
3、对其生产环境控制不规范，就极易引入玻璃、毛点、纤维等异物。同时，安瓶材质薄且脆，易碎，在来料包装和运输过程中容易破损。此外，如果安甑材质不过关，就极易在隧道烘箱内发生冷爆，或在灌装后与某些料液发生反应产生可见异物。因此，一定要加强对安甑供应商的管理，定期对供应商进行审计，并选择生产工艺控制严格、质量可靠的供应商进行采购。应对进厂物料的质量进行各项理化检验，尤其是脆碎度和内应力的检测，使用符合质量标准的安甑进行生产是控制产品可见异物的基础。在使用安甑前，要手工挑检去除不合格安甑，包括有破口、划痕、高瓶、矮瓶、漏底、圆底、斜底、锈斑、粗瓶、细瓶、有色瓶等缺陷的安甑。对于安甑破损成玻璃碎屑的情况，由
4、于在后续清洗环节有可能存在清洗不彻底的风险，所以整盘安甑瓶不再使用。而对于安瓶仅瓶口有破损的情况，将破口安瓶捡出即可。2内包材清洗灭菌的质量控制2.1 内包材清洗的质量控制安瓶在超声波发生器的水槽水温为4050条件下进行超声波清洗后，通过翻瓶轨道翻转180使瓶口向下，用循环水清洗内壁2次、外壁1次，用洁净压缩空气吹干内壁，再用注射用水清洗内壁1次，然后用洁净压缩空气吹干内壁2次、外壁1次，最后通过翻瓶轨道翻转180使瓶口向上后出瓶，送入灭菌隧道。清洗时的循环水压力为O.20.5MPa,注射用水压力为0.12-0.3MPa,洁净压缩空气压力为O.20.6MPao由此可见，超声波发生器的运行情况，
5、洗瓶用水、压缩空气的洁净程度，清洗用水、用气的压力控制，洗瓶用水的水温等因素会直接影响洗瓶后安甑内的可见异物情况。此外，如果经洗瓶后的安瓶存在毛点，在隧道烘箱内进行高温灭菌时，毛点有可能碳化形成黑点附着在安甑内。因此，在日常操作中一定要加强对设备的维护保养，确保超声波发生器正常运行；每天生产结束后及时排空超声波清洗池，并做好清洁工作；定期测试用于过滤洗瓶用注射用水、压缩空气的0.22m滤芯的完整性，若出现完整性检测不合格或使用到期的情况，要及时更换，确保滤芯对水、气的正常除菌过滤；定期检查清洗用水、用气的压力，确认其在正常范围内。2.2 内包材灭菌的质量控制隧道烘箱在输送安甑的过程中，瓶与瓶之
6、间常常发生挤压，经过315。C的高温灭菌，有可能会发生爆瓶导致玻璃屑飞溅到其他安甑内。在生产过程中，如果瓶子在高温段存放超过一定时间，爆瓶风险也随即增加。同时，由于隧道烘箱采用热风循环方式，网带上的玻璃屑难以全部清除，在热风循环过程中玻璃屑会被吹起，掉落至灭菌后的安甑内，形成二次污染。此外，隧道烘箱内若存在环境洁净度不高或高效过滤器泄漏的情况，也会影响灭菌后安甑内的可见异物情况。因此，首先要调整洗瓶速度与灌装速度，使之互相匹配，减少挤瓶现象的发生，确保安瓶在网带上运行平稳。若安甑在高温段存放超过一定时间后，将不能再用于灌装生产。其次，每天生产前擦拭清洁隧道烘箱内的网带，定期对隧道烘箱内的底层抽
7、屉进行吹扫清洗，减少隧道烘箱内残留的玻璃碎屑。最后，对隧道烘箱的高效过滤器进行完整性测试，过滤器使用到期或发生泄漏后应及时更换。3料液除醯过滤的质量控制料液通常在C级环境下进行配制，料液的配制及输送系统为密闭系统，料液经过0.22m滤芯过滤，去除可见异物。其间存在的主要风险有：滤芯被击穿，不能正常进行过滤操作，在料液输送管路进行清洗灭菌的注射用水、纯蒸汽没有经过过滤器过滤，有可能引入少量的可见异物。因此，滤芯在使用前后应进行完整性测试，确认滤芯完整性是否合格；检查灌装前段半成品的可见异物，确认其是否符合质量要求；在用于CIP/SIP和清洗与料液直接接触部分零部件的注射用水、纯蒸汽使用点安装过滤
8、器，减少毛点等异物的引入。4灌装过程的质量控制安甑洗烘灌封联动生产线集清洗、灌装、封口于一体，结构紧凑，操作人员少，整线按洁净度要求设置了不同级别的层流保护，最大限度地降低了人员在高风险操作区引入可见异物的风险。但是，在实际生产过程中还会出现如下情况:(1)联机速度不匹配：当洗瓶速度小于灌装速度时，会导致安瓶在轨道上倒瓶，增加人员干扰；当洗瓶速度大于灌装速度时，安甑在隧道烘箱出口处集聚，而网带、挡瓶带材质弹性不够，容易挤压瓶子使其掉落至灌装机上产生玻璃屑；(2)部分品种的料液黏度较高，如果在瓶颈位置有料液，熔封时料液会碳化形成黑点；(3)安甑瓶口较小，针头位置稍有偏差，针头就会戳破瓶口，飞溅出
9、玻璃碎屑，影响其他安瓶内的可见异物；(4)若对隧道烘箱内的爆瓶处理不当，也会直接影响产品的可见异物。控制措施：(1)在实际操作中，要适当控制灌装速度，在隧道烘箱出口处采用具有较高弹性的挡瓶带；(2)在灌装过程中，要调整针头高度，选择合适的针头形状，避免产生滴料或针头戳破瓶口的现象；(3)调整灌装机内排风系统抽出的热量，避免熔封处温度过高，使料液碳化形成黑点；(4)在灌装前，增加吹气措施，用经过过滤的压缩空气或氮气吹出安甑内的玻璃碎屑等可见异物；(5)加大对灌装机的检修、维护、保养工作，保证设备平稳运行,减少异常情况下的人员干扰;（6）若在分装岗位发现有爆瓶，应立即停车，检查隧道烘箱有无异常，推
10、算发生时间、区域，判断可能受影响的区域，将该区域内的小瓶全部剔出，不再使用，并通知灯检岗位重点检查该区域段半成品中有无碎玻璃产生。5生产环境控制洁净区的生产环境直接影响产品的可见异物。空调系统只有在运行过程中保证具备合格的风速和换气次数，才能将环境中的可见异物快速去除。因此，应实时监控灌装机风速，确认灌装层流是否正常；检查房间压差是否在合格范围内，不能出现低级别洁净区空气倒灌进入高级别洁净区的情况；按期监测生产环境的悬浮粒子，并关注监测结果，发现异常情况及时处理。6人员控制人不仅是微生物的最大污染源，也是可见异物的最大污染源。各工序生产操作人员的质量意识、操作技能以及熟练程度将直接影响产品的可
11、见异物。因此，要加强操作人员相关法律法规、微生物知识、操作技能的培训，提高操作人员的综合素质。例如，对关键的灌装岗位操作人员，要严格要求其按规定穿戴和更换洁净服，确保身体各个部位被完全隔离，避免引入微粒；控制洁净区内的人员数量；规范高风险操作区的各项操作，包括戴眼罩、手部消毒、处理发生异常后网带滞留的物料及半成品、区域喷雾消毒等。7灯检过程控制小容量注射剂的大部分品种均使用灯检机进行灯检，灯检机的工艺参数应与实际产品匹配。由于灯检机的剔除原理为影像拍照，可能存在个别漏检的现象，所以，灯检机的实际运行状况也会直接影响产品的可见异物。因此，灯检前后均要确认灯检机的剔废功能；在灯检过程中要定期对灯检合格品进行人工确认，以确保设备的实际运行稳定性。灯检机的工艺参数一定要通过严格的设备验证进行确定，不能混用通用的工艺参数。8结语本文通过分析小容量注射剂的生产过程，发现其各个环节均有引入可见异物的风险，并针对这些风险提出了相应的控制措施。在实际生产过程中，药品生产企业要坚持采取有效措施减少可见异物，确保产品质量符合要求。
