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1、摘要：从筒锥式过滤洗涤干燥“三合一”设备的基本结构及工作原理入手，以洁净级筒锥式“三合一”为例，从产品纯度、工艺适应性、自动化及实时监控、多方位CIP四个方面，探讨了其在原料药生产中的应用优势。关键词：筒锥式“三合一”；原料药生产；应用优势；新版GMPO引言在原料药生产过程中，物料结晶后，为减少物料在转移过程中可能引起的物料损失及污染，破坏环境，通常将后续的物料过滤、洗涤及干燥工艺集中在一个设备主体中完成，这种设备简称为“三合一”设备。最常见的用于药品生产的是平底形式的“三合一”设备，其在无菌原料药生产中有一定优势。但是，平底形式的“三合一”设备仍存在一定缺陷，例如：圆形平底过滤面积小；侧面出
2、料，导致出料不彻底；干燥效果不理想，干燥过程中的物料翻动小，换热效率低，干燥效果受限制等。筒锥式过滤洗涤干燥“三合一”设备（以下简称为筒锥式“三合一”）的雏形开发始于1993年左右，在综合分析国内“三合一”设备优缺点的基础上，取长补短，历经五代开发升级，发展成为目前的洁净应用级机型，己被成功应用于原料药生产达10随着我国环保意识的日益增强以及原料药生产质量标准的逐步提高，筒锥式“三合一”的应用优势日渐显著。本文以洁净级筒锥式“三合一”为例，对其基本结构及工作原理作简要介绍，着重探讨其在原料药生产中的应用优势。1筒锥式“三合一”的基本结构及工作原理筒锥式“三合一”主要集固液分离过滤、滤饼洗涤及物
3、料干燥工艺于一体。1.1基本结构本文以原料药生产中的洁净级筒锥式“三合一”为例，其主要结构如图1所示。11图1洁净级筒锥式“三合一”结构a防尘机构b防爆传动机构de一主轴搅拌及内置换热系统f设备主体g-辅助维护机构h一过滤机构i全自动下展式出料阀其中：a为防尘机构，其满足洁净区设备要求，可避免传动部件造成的粉尘污染；b为防爆传动机构，包含防爆主电机及减速机，其硬齿面齿轮减速机可强化传动能力，保证设备运行稳定；C为机架机构，采用洁净级主轴机封，多支撑点布局；d为喷淋机构，包括物料洗涤及设备在位清洁应用构件；e为主轴搅拌及内置换热系统，采用螺带式搅拌级悬挂式(底部无支点)搅拌机构；f为设备主体，包
4、含换热夹套及外层保温构件；g为辅助维护机构，用于辅助锥体部件升降，便于拆机维护；h为过滤机构，包含过滤介质构件、在位反冲洗构件(ReverseCIP,RCIP)；i为全自动下展式出料阀，可实现全自动操作，采用平面底阀盖，无积料死角，可全面在位清洗。1.2工作原理筒锥式“三合一”采用间歇型工艺处理流程。其典型操作流程：投料一过滤一洗涤一干燥一出料一在位清洗，如图2所示。该设备一般采用加压过滤或抽真空过滤方式，其过滤处理能力根据物料、滤饼特性存在非常大的区别，需要经过小试进行确认。1.2.2干燥抽真空干燥过程中，设备内置热媒循环系统，通入热媒交换，同时伴有抽真空，螺带式搅拌机构正转提升物料进行三维
5、翻动，全面换热，中途可通过真空在线取样器监控物料的干燥进程。1. 2.3出料完成干燥工艺，设备内环境恢复常压后，打开出料阀，搅拌机构正转排出绝大多数物料，最后少量残留物料由搅拌机构反转强制推出。1. 2.4清洗出料完成后，设备进行多方位在位清洗：淋洗系统将清洗设备内部及螺带式搅拌机构，RCIP清理残留物料层及过滤介质，阀门CIP清洗阀盖及连接管口。2筒锥式“三合一”在原料药生产中的应用优势新版GMP对原料药生产及其相关设备提出了更高的要求，可见设备是保证原料药质量及其生产稳定性的重要基础。下面将结合新版GMP中的相关要求，具体阐述筒锥式“三合一”在原料药生产中的应用优势。2. 1产品纯度高2.
6、 1.1杜绝物料中掺入任何杂质物料进入该设备内部后，设备内部直接接触物料的部分有：功能管口、筒锥内壁、搅拌机构、过滤机构、滤液通道、过滤构件及出料阀机构。其中，除了搅拌机构外，其他皆为静态机构，在选材准确及制作工艺合理的前提下，这些部分不会在工艺过程中带入异物。然而，搅拌机构为转动机构，首先它需要匹配洁净级别的主轴机封，才能保证其密封性能，机封内设置隔离腔体，杜绝环境或者机封本身所可能产生的任何杂质进入设备内，再者筒锥式“三合一”的搅拌机构底部无转动支点，搅拌机构整体采用悬挂式设计，从根本上杜绝了被杂质污染的可能性。2. 1.2保证环境安全、洁净该设备是全密闭型设备，在工艺过程中不但能保证产品
7、洁净，还能保护生产环境。特别针对工艺过程中有挥发性或危险性溶液等情况，该设备能保证环境以及操作人员的安全。螺带式搅拌机构为轴向固定结构，不会上下运动，与设备保持恒定且有稳定的安全距离，无需常规性维护即可保证生产安全。2.1.1 2工艺适应性优势2.1.2 过滤效率高(D过滤面积大。筒锥式“三合一”的过滤介质整体为锥形，配置于圆锥筒体的筒壁上，如图3所示。以设备内径约为1ITl的尺寸为例，标准锥形过滤面积约1.6m)有效过滤面积约为同等直径平底形式的“三合一”设备的3倍。图3筒锥式“三合一”过滤介质配置结构(2)滤饼额定厚度小。关于过滤理论的研究很多，由于物料颗粒性质差别大，所以过滤速率的影响因
8、素也众多。根据达西定律及泊萧叶方程得到半经验模型，其中，滤饼厚度作为影响因素之一，与过滤速率成反比关系：在准确选型过滤介质的前提条件下，合理滤饼层需要在合理时间内形成并起到稳定的架桥作用，强化过滤性能，合理滤饼层越薄，过滤速度越快。(3)对于筒锥式“三合一”，过滤介质与搅拌机构之间的间距就是滤饼的额定厚度，螺带式搅拌机构运转将内侧滤饼不断置换，过滤介质表层保留的薄层滤饼形成稳定的过滤强化层，同时置换过程也可以抹平滤饼缝隙，使滤饼受到稳定的压差，从而得到含湿量更低的滤饼。2.1.3 高效洗涤筒锥式“三合一”内部的螺带式搅拌机构，在加入适量洗涤液后，可将物料快速再浆，滤饼和洗涤液的彻底接触将大大提
9、高洗涤置换效率，相较于一般桨叶式或锚式搅拌机构，螺带式搅拌机构的再浆效果有明显的优势。2.1.4 超大换热面积，高效干燥筒锥式“三合一”具有超大的换热面积，包括主体筒锥换热面积(配置高效换热夹套)及内部整体搅拌换热面积。超大的换热面积不仅保证了干燥工艺效果，更重要的是有效利用了换热面积，物料与换热部件之间的交换接触是达到理想干燥效果的最关键因素。筒锥式“三合一”中的螺带式搅拌机构在物料翻动方面体现出了明显优势：螺带式搅拌机构从底部盘旋到顶部进行提料，再回落底部，运动行程长。筒锥式“三合一”物料翻动效果仿真模拟如图4所示，以仿真软件模拟实际物料运行状态，其中淡色颗粒被选为追踪样本。以5in?的筒
10、锥式“三合一”的MX-F-II型搅拌机构设计为例，加料系数在40%状态下，转速为35rmin,短时间内追踪样本发现，其都能均匀运动并与换热面接触。针对各种不同的物料，结合翻动效果及产品维持晶型的需求，设计数据库有多种型式可选，可提供针对性定制。遇到特殊情况，搅拌机构还可附加相应机构进行匹配应用，例如严重结块的物料，可附加强制破碎装置等。Tmms2.0000!tTiMt6.0000），8.S001,图4筒锥式“三合一”物料翻动效果仿真模拟2. 3自动化及实时监控优势在药品大生产过程中，单体设备的运行流程如果通过人工操控，难免会有一定误差，要想从工艺流程方面保证批次间产品的一致性，可通过自动化控制
11、筒锥式“三合一”，方便操作，设备容易集合到中控系统中（P1.C或DCS等），大大减少设备运行的人工需求，提高生产效率，从而有效保证产品质量及稳定性。此外，监控设备内部产品状态对工艺流程的控制也十分重要。筒锥式“三合一”所配置的真空在线取样器，可在干燥工艺过程中，带真空在线取样，保证工艺连贯性，同时有效监控产品干燥效果。2. 4多方位ClP优势针对原料药生产的筒锥式“三合一”设备，内部与物料直接接触部分经精抛光，粗糙度AdW0.4mo一批次工艺完成后进行出料，结合筒锥式“三合一”的锥底形设计，出料口配置于设备最底位，无积料死角，出料阀打开后正转搅拌机构大部分物料就会顺利排出（为避免阀门一打开物料
12、就不受控大量出料，搅拌机构起到一定架桥作用，一旦转动物料就将由重力作用自动卸下）；出料后期，搅拌机构反转进一步起到推料作用，可将设备内剩余物料几乎排净。针对少许物料残留问题，配置辅助清洁方案：（D设备内部CIP,定制喷淋环360都有喷淋孔，设备内壁及封头管口部分也可进行在位清洗。同时，螺带式搅拌机构根据物料特性，可定制不同落料角度，在工艺完成时，绝大部分物料可排出，少量残留物料可采用淋洗喷头进行清理。（2）过滤介质的在位反冲洗（RCIP）方案：针对物料残留问题，绝大部分原料药生产工艺都采用金属多层烧结板作为过滤介质，螺带外缘与过滤介质间的安全间隙即为工艺最后残留量，残留量因物料特性不同而不同。
13、过滤介质的RCIP机构位于过滤介质和滤液通道之间，如图5所示，在短距离内（一般为23cm）进行在位反冲洗，冲洗压力可达0.6MPa,残留物料层通常具有整体性，局部被冲碎即可由搅拌机构摩擦带动落下。同时，CIP可较为有效地冲刷过滤介质，针对极细或者有黏度的物料，可有效维持每批次的过滤速度。针对过滤介质的更换及维护问题，筒锥式“三合一”配置了辅助维护机构，包含升降系统、锥体托举构件等，操作便捷，易于维护。图5”筒锥式三合一”过滤介质在位反冲洗(RCIP)结构示意3. 结语筒锥式“三合一”应市场需求而生，是由无锡市定昌过滤机有限公司于1993年研发制造的，并获得了多项国家专利，开发应用累积己逾20年，针对原料药生产合规性而研发的洁净级筒锥式“三合一”已是第五代产品，从结构设计到应用都紧跟制药行业相应法规要求，在药企中成熟应用己经超过10年。随着环保意识的日益增强、原料药市场的口益扩大，对制药设备的升级改进必不可少，筒锥式“三合一”的应用将显著提升产品质量，保护生产环境，为企业带来可观效益。
