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1、附件35缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册审查指导原则（2024年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对缺血修饰白蛋白测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和审查人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细
2、的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则主要针对利用白蛋白钻结合试验（AIbUminCObaltBindingTeSt,简称ACB法）间接测算结果的试剂，从方法学考虑，本文主要指采用比色法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计等，在医学实验室对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量测定的临床化学体外诊断试剂。用于单独申报的校准品和质控品，如有适用之处，可参考。基于其他方法学的缺血修饰白蛋白测定试剂可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否
3、适用，若不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。二、注册审查要点（一）监管信息注册申报资料的撰写应符合体外诊断试剂注册申报资料要求及说明的相关要求。1 .产品名称产品名称由三部分组成。第一部分：被测物质的名称，如缺血修饰白蛋白；第二部分：用途，如测定试剂盒；第三部分:方法或者原理，如比色法等，本部分应当在括号中列出。2 .分类依据根据体外诊断试剂分类子目录，缺血修饰白蛋白测定试剂产品类别为：H-I用于蛋白质检测的试剂，管理类别为第二类，分类编码为6840。3 .其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包
4、括章节目录、概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史、其他需说明的内容等。1.概述应描述缺血修饰白蛋白测定试剂名称及其确定依据；该产品属于II-I用于蛋白质检测的试剂，管理类别为第二类，分类编码为6840；描述申报产品预期用途；描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如适用），如申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2 .产品描述2.1 产品综述应明确产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况,校准品的制备方法及溯源情况等。技术原理包括反应原理，方法学，测量方法，信号处理方法，数据获取和解读方式，分
5、析前处理步骤等。描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、参考区间、稳定性以及临床评价等。描述不同包装规格之间的差异。描述产品中使用的生物材料或衍生物（如适用），包括生物学来源（如人、动物、病原体、重组或发酵产物）和组织来源（如血液）的描述。人源性材料须对有关传染病（HlV、HBV.HCV等）病原体检测予以说明；其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的证明文件。2.2 包装描述提供有关产品包装信息，包括包装形状和材料等。2.3 研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品和/或前代产
6、品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。2.4 与同类和/或前代产品的比较应着重从预期用途、主要组成成分、技术原理、溯源情况、主要性能指标、参考区间、临床应用情况等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。3 .预期用途3.1 预期用途说明产品用于体外定量测定人体样本中缺血修饰白蛋白的含量，应明确具体的样本类型，适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。临床适应证：缺血修饰白蛋白(IschemiaModifiedAlbumin,IMA)测定可用于急性冠状动脉综合征(AcuteCoronarySyndrome,ACS)的排除诊断及危险性分层。心
7、肌缺血时，IMA可在数分钟内升高，缺血缓解后612h左右回到基础水平，故IMA的升高被认为是心肌缺血的早期诊断指标之一，亦可对判断预后提供参考。此外，非冠脉缺血(如耐力运动后248h)、脑缺血(卒中)、某些肿瘤、急性感染、终末期肾病、肝硬化等情况可出现IMA升高。临床适应证的发生率、易感人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的关系，相关的临床或实验室诊断方法。适用人群：目标患者/人群的信息，对于适用人群包含儿童或新生儿的情况，应进行明确。预期使用者：专业人员。3.2 预期使用环境提供申报产品预期使用的地点及可能会影响其安全性和有效性的环境条件（如温度、湿度、海拔）等。4 .提供申报产品上市历史（
8、如适用）。5 .其他需说明的内容除申报产品外，还需提供测定系统的其他组成部分，如样本处理用试剂、适用仪器、质控品、校准品、独立软件等的基本信息，并说明其在测定中发挥的作用。对于已获得批准的测定系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。（三）非临床资料1 .产品风险管理资料申请人应考虑产品全生命周期中的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面进行风险分析、风险评价和风险控制，综合评价产品风险可接受程度，形成风险管理资料。2 .体外诊断试剂安全和性能基本原则清单说明产品符合体外诊断试剂安全和性能基本原则清单各项适用要求所采
9、用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。3 .产品技术要求及检验报告3.1 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准，行业标准（如YY/T1461缺血修饰白蛋白测定试剂（盒）及有关文献，按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的有关要求进行产品技术要求编写。主要包括以下性能指标：外观、装量、准确度/正确度、线性、精密度、试剂空白、分析灵
10、敏度等。如有组合注册的校准品，校准品主要包括以下性能指标：外观、装量、水分含量（干粉适用）、均匀性等。如有组合注册的质控品，质控品主要包括以下性能指标：外观、装量、可接受区间/值、均匀性等。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法应进行方法学研究，以确保检验方法的科学性、准确性、可重现性和可操作性。3.2 产品检验报告在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的，应当使用
11、国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：3.2.1 申请人出具的自检报告。322委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如产品提交自检报告，还需按照医疗器械注册自检管理规定的要求提交相应资料。4 .分析性能研究申请人应提交在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品的所有分析性能评估资料，对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。分析性能研究的试验方法，可以参考定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则。分析性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有
12、关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、试验用样本类型及定值方法等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。4.1 样本稳定性应充分
13、考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。内容包括建议的保存条件、添加剂（如抗凝剂）和运输条件（如涉及）等。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细描述。4.2 适用的样本类型申请人应对适用的样本类型及添加剂进行适用性确认。如试剂盒不仅适用于一种血液样本类型，则应选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究。对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。采用抗凝剂时，应说明抗凝剂对样本检测结果的影响。样本量选择应体现一定的统计学意义，说
14、明样本的来源及制备方法。4.3 校准品的量值溯源和质控品的赋值（如适用）目前缺血修饰白蛋白暂无有证参考物质及参考方法，缺血修饰白蛋白校准品一般溯源至制造商选定测量程序。制造商选定测量程序应选取已上市的成熟检测系统，溯源明确，未发生过不良反应事件，且与待评价试剂的检测结果具有相同的计量单位。如申报产品包括校准品，应当提交溯源资料。如申报产品包括质控品，应当提交在所有适用机型上进行赋值和验证的资料。4.4 正确度对测量正确度的评价，可采用参考物质检测或方法学比对,申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。目前缺血修饰白蛋白暂无有证参考物质及参考方法，建议申请人采用方法学比对进行正确度研究。如有有证
15、参考物质及参考方法发布，优先采用参考物质测定进行研究。4.4.1 参考物质测定参考物质包括具有互换性的有证参考物质、公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本等。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行正确度评价。采用至少两个浓度的参考物质，代表临床意义相关的高、低浓度水平，进行多次重复测定，根据测定结果平均值与参考量值计算偏倚。如参考物质只有一个水平，且无合理稀释方法，亦可在说明原因的基础上，仅采用一个水平的参考物质进行正确度评价，结果应在申请人给定范围内。4.4.2 方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批临
16、床样本，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。相关系数r20.95,相对偏差应不超过15%。443测试白蛋白浓度在（43-7）g/1.区间内的40份健康人血清样本的IMA值，计算各样本IMAA1.B（白蛋白）的值，比值的95%在141.8范围内即符合要求；当比值中有3个
