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1、膜性肾病靶抗原和免疫抑制治疗的研究进展2024摘要膜性肾病(membranousnephropathy,MN)是以肾小球基底膜弥漫增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积为特点的一类肾小球疾病，传统MN的诊断主要依靠肾活检病理结果。近年来，磷脂酶A2受体、1型血小板反应蛋白7A域等MN相关生物标志物的出现改变了其诊疗模式。特异性靶抗原阳性MN患者有不同的临床表现和预后,可以指导诊断和预测预后。免疫抑制治疗是特发性MN的主要治疗方法，生物制剂等新型药物的出现是MN治疗的新进展，为特发性MN治疗提供了新选择，而继发性MN的治疗主要针对原发病。该文基于国内外最新文献，对MN靶抗原及免疫抑制治疗的研究进展进行综
2、述，以期为该疾病的临床诊疗提供依据。关键词肾小球肾炎，膜性；抗原；诊断；免疫抑制剂膜性肾病(membranousnephropathy,MN)是一类好发于中老年的肾小球疾病，发病的高峰年龄为5060岁，以肾病综合征为主要临床表现，患者初次发病时肾功能多在正常水平1oMN由免疫复合物介导,病理表现为肾小球基底膜弥漫增厚伴上皮下免疫复合物沉积。根据是否有明确的病因，MN可以分为特发性MN(idiopathicMN,IMN)和继发性MN(secondaryMN,SMN)zIMN占MN的70%80%,其发病机制尚不完全清楚1-20SMN常见的原因包括恶性肿瘤、感染因素(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅
3、毒、疟疾等药物、有毒物质(如金属物质金、青霉胺、卡托普利、非苗体抗炎药等)以及自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)3o近年来，MN靶抗原的研究进展为MN诊治提供了重要依据，MN靶抗原检测具有重要的临床价值。传统的MN靶抗原磷脂酶A2受侬phospholipaseA2receptorzP1.A2R)及1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype1domain-containing7A,THSD7A)已经广泛应用于MN的临床诊断。本课题组也长期致力于慢性肾脏病的发病机制、诊断、治疗及预后的研究4-5z尤其聚焦MN的诊治进展。我们的研究显示，使用利妥昔单抗(ritux
4、imab,RTX)治疗难治性MN可以提高患者的缓解率,且安全性较高60本文对近年来MN靶抗原及免疫抑制治疗的研究进展进行综述,以期为该疾病的临床诊疗提供依据。一、MN靶抗原1 .P1.A2R:2009年,Beck等7对IMN和SMN患者进行血清学分析，在70%IMN患者的血清学样本中首次发现M型P1.A2R受体。后续的研究发现，P1.A2R表达于足细胞表面，分为M型和N型，M型P1.A2R(约占75%80%)是原发性MN的主要靶抗原。根据P1.A2R抗原及抗体的检测结果，可以将IMN分成P1.A2R阳性和P1.A2R阴性两种类型,并将P1.A2R作为区分IMN和SMN的参考指标之一。P1.A2
5、R抗体存在于约70%90%的IMN患者中8,敏感性为70.6%9o多个研究表明，血清P1.A2R抗体滴度与IMN的自发缓解呈剂量相关性，低P1.A2R抗体滴度患者容易自发缓解,而高P1.A2R抗体滴度患者不易自发缓解10；在疾病监测过程中，使用免疫抑制剂后P1.A2R抗体滴度明显下降,如果下降幅度50%,提示预后不良；P1.A2R抗体滴度较前显著升高提示疾病可能复发11o2021年改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO)临床实践指南提出临床表现典型的P1.A2R抗体阳性患者可以直接确诊为MN,无需肾活检,并且将P1.A2R
6、抗体50RU/ml作为高风险MN的诊断标准之-120根据试剂盒的检测标准，P1.A2R抗体20RU/ml被认为是阳性，但是国内外对P1.A2R抗体临界值的研究提出需将其下调，我国一项纳入354例患者的研究显示，下调IMN的P1.A2R抗体临界值至2.28RU/ml可以提高鉴别IMN与其他病理类型的灵敏度1302 .THSD7A:THSD7A是一种强神经递质，参与神经系统和血管的发育141.Tomas等15研究154例IMN患者的血清样本发现，15例存在THSD7A循环自身抗体而P1.A2R抗体为阴性。THSD7A抗体可能通过干扰足细胞的完整性引起细胞损伤，进而导致蛋白尿160THSD7A抗体可
7、以作为P1.A2R抗体阴性IMN患者的补充检测其阳性率约为2.5%10.0%,不同民族的THSD7A阳性率不同,高加索人群THSD7A阳性率为3%,亚洲人群THSD7A阳性率为4%17z仅有极少数患者P1.A2R抗体和THSD7A抗体均为阳性8,15,但在健康人群和SMN患者中THSD7A为阴性。与P1.A2R阳性相比zTHSD7A阳性MN患者的血清补体C4水平较低(P0.05)18oSharma和1.arsen19发现,THSD7A阳性MN患者血清学和肾组织阳性率相似。THSD7A抗体滴度可以作为MN疗效评价及病情监测的重要参考指标，其滴度升高提示疾病复发。Wang等20的研究发现MN患者在
8、使用糖皮质激素(激素)+免疫抑制剂治疗后，血清THSD7A水平显著降低，尿蛋白、三酰甘油及总胆固醇水平也明显降低。部分接受肾移植的MN患者移植后肾组织中THSD7A明显增强，且出现MN复发16,21-22,但是目前THSD7A抗体水平与MN活动性关系的研究较少,需要进一步开展临床研究证明两者的相关性。THSD7A在多种恶雷中瘤患者体内表达阳性。Xian等23的研究显示，THSD7A在结直肠癌中表达率为97.5%,在乳腺癌中表达率为100%。THSD7A阳性的IMN患者中肿瘤的发病率约为6%25%8,17两例具有淋巴结转移的恶性肿瘤患者淋巴结中也检测到THSD7A表达，且10.9%(11/101
9、)患者在术前出现蛋白尿，共4例患者完成术后随访，其中术后3例患者蛋白尿消失，蛋白尿可能是恶性M瘤和肾脏疾病中的重要联系，但是目前没有研究证明肿瘤与MN之间的关联241.在临床工作中JHSD7A阳性的MN患者需高度警惕恶性肿瘤，尤其是胃肠匐中瘤。3 .夕卜泌素1/2(exostosin12zEXT1/2):2019年Sethi等25通过激光显微切割、质谱分析和免疫组化染色，在21例P1.A2R阴性MN患者检测到EXT1和EXT2的表达，EXT1/2阳性的男女比例为1：4.2,平均年龄为35.7岁30.6%46.0%V型狼疮肾炎患者EXT1/2阳性260EXT1/2阳性的MN患者的病理表现也与SM
10、N的特征相符，免疫荧光可见基底膜有IgG.C1q和C3的明亮颗粒状沉积JgG亚型以IgGI为主，EXT1和EXT2在基底膜呈明亮的颗粒状沉积25o目前的临床特征和肾活检结果表明，EXT1/2是一种新型生物标志物蛋白，可能是SMN(系统性自身免疫性疾病)的靶抗原，但是目前仍未找到循环中相关的EXT1/2抗体，尚不能成为一个标志性的抗原，需要更大样本的临床研究来检测EXT1/2在该类疾病中的阳性率。一项纳入374例V型狼疮肾炎的回顾性研究显示/22例EXT1/2阳性，252例阴性，与EXT1/2阴性患者相比,EXT1/2阳性患者年龄更小、血肌酊更低、肾小球硬化或肾小管萎缩发生更少，且进入终末期肾病
11、的进程更缓慢261.EXT1/2可能成为一个预测SMN患者肾脏预后的指标,在临床工作中对EXT1/2阳性患者应加强自身免疫性指标的筛查。4 .神经表皮生长因子样1蛋白(neuralepidermalgrowthfactor-1ike1protein,NE1.1.-1):NE1.1.-1因其与神经组织中编码表皮生长因子样重复蛋白的基因Nel相似而命名，其在所有组织中均有表达，以脑组织表达最高，肾脏和肝脏等非神经组织表达并不高271.2020年,Sethi等28首次发现NE1.1.-1沉积在肾小球基底膜，行质谱分析发现，35例P1.A2R抗体阴性MN患者中6例NE1.1.-1阳性。在后续验证队列中
12、，在84例P1.A2R抗体和THSD7A阴性MN病例中又发现5例NE1.1.-1阳性患者291.NE1.1.-1阳性患者占MN总人群的5.9%23.0%,平均年龄为63.1岁，男性占比为58.2%28o肾脏病理显示IgG(IgGl为主要亚型)和NE1.1.-1共同沉积于肾小球基底膜28o2023年我国报道1例NE1.1.-1阳性的MN合并烟雾病病例，目前仅有极少数MN患者合并烟雾病的报道I300由于NE1.1.-1在脑组织中高表达,烟雾病和MN是否存在遗传相关性，以及MN的高凝状态是否会导致血流动力学不稳定进而促进脑血管病变这些仍需进一步研究证实。NE1.1.-I相关MN患者恶曲中瘤发病率约为
13、11.7%33.0%与P1.A2R和THSD7A阳性相比,NE1.1.-1阳性MN患者恶性肿瘤比例更高28,31o研究发现部分NE1.1.-1阳性MN患者血清存在NE1.1.-1循环抗体28,但是需要研究进一步证实抗体滴度是否与蛋白尿、潜在的恶性W瘤相关。5 .信号素3B(Semaphorin3B,Sema3B):2020年,Sethi等32在3例P1.A2R阴性MN患者中行质谱分析发现一种独特蛋白一一Sema3BoSema3B属于跨膜信号蛋白，目前在内皮细胞、肾小管上皮细胞和足细胞中被检测到33-34,但是其在肾脏中的作用尚不清楚。Sema3B相关MN患者的肾脏典型表现为Sema3B定位于肾
14、小球基底膜并呈颗粒状沉积，IgG亚型以Igd为主。法国和意大利在共纳入118例P1.A2R阴性MN患者的后续验证队列中再次发现11例Sema3B相关MN病例，其中8例为儿童，有5例为2岁，其余3例分别在14岁、16岁、17岁确诊MN,也显著早于其他IMN患者32o因此Sema3B可能是儿童MN的一个独特标志物。另外，该项研究意大利的队列中发现Sema3B相关MN在家系中常见，但目前尚无证据证实Sema3B与遗传病存在相关性。微小病变性肾小球肾炎是肾病综合征患儿中常见的病理类型35,在未行肾活检的情况下，可通过检测Sema3B区分Sema3B相关MN和激素抵抗型、肾病综合征，今后可能为儿童肾病综
15、合征的精准诊治提供方向，早期诊断并使用免疫抑制剂或RTX能更有效地使疾病缓解。但是，由于该研究的样本量较小,Sema3B是否为儿童MN的特异性标志物仍需进一步研究证实。6 .原钙黏蛋白7(Protocadherin7,PCDH7):2021年，Sethi等36利用质谱分析法在10例P1.A2R阴性MN患者肾小球中检测到PCDH7,该蛋白定位于P1.A2R、THSD7AxEXT12xNE1.1.-I及Sema3B均阴性患者的肾小球基底膜，14例PCDH7阳性MN患者中有6例在血清中可检测到PCDH7抗体。PCDH7相关MN平均发病年龄为61岁，男女比例为3：1,阳性率约为1.6%2.0%36,目
16、前尚无证据显示PCDH7与SMN如狼疮肾炎有显著联系,可能是IMN的靶抗原之一。部分PCDH7阳性MN肾病患者在没有使用免疫抑制剂治疗情况下可自行缓解360PCDH7阳性的MN患者病理极少有补体沉积，因此，补体沉积减少可能是其特征性的标识，PCDH7相关MN与1卜体的关系也需要进一步研究。7 .神经细胞黏附分子1(neuralcelladhesionmolecule1,NCAM1):2021年Caza等37发现在膜性狼疮肾炎的患者中，6.6%患者表现为NCAM1阳性,平均年龄为34岁，女性多见(70.0%共聚焦显微镜发现NCAM1在肾小球免疫沉积物中与IgG共定位，具有多种病理表现，部分患者存在血清NCAM1抗体阳性37oNCAM1可能是膜性狼疮肾炎患者的靶抗原。NCAM1在中枢和外周神经系统中表达水平较
