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1、HIV-I蛋白酶抑制剂的探讨新进展人免疫缺陷病毒(HlV)是引起全球艾滋病(AIDS)流行的病原。通过对HIV-I动力学及AIDS致病机制的探讨发觉，HIV-I逆转录阑(Reversetranscriptase.RT).蛋白前(Protease,PR)和整合曲(Intergrase,IN)是HlY-I基因组在复制过程中的3个关解因此，近10年来抗IIIV/AIDS药物的研制主要是针对抑制上述美键陋迸行的。HIVI编码的天冬氨酸蛋白梅是HW-1基因组复制的关键的之一,也是探讨抗HIV/AIDS药物的一个肥他,山丫一1编码的天冬氨酸蛋白油时于gaggag-pol多聚蛋内的他详加工、形成衲毒核心的结
2、构蛋白(P17,P21,p9fiP7)以及其他联本的脚类如RT和IN本身都是必需的.HIV-1蛋白梅抑制剂(PI)主要是作用干病带蛋白陶，抑制HlVPR的活性.HIV在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒，从而达到使病毒不能正常装配，抑制HIV的目的。HlV-I的蛋臼前体在蛋臼陶催化下，加工成为成熟蛋白，而Pl可阻挡前体蛋白的的裂解，导致无感染病毒颗粒的枳累，达到抗病毒的效果.由于PI的抗病毒作用位点不同于抗逆转录解药物.因此Pl与此类药物联合应用时.抗病毒效力明显增JJI1.IlivPl的主要设计原理为3大类：以HlV-IPR切割HIV前体蛋白质上的位点序列为城本，设计并合成一
3、系列个别位点突变的拟肽分子，即拟肽类HlV-IP1,它的能与HIVPR结合，但不被水解,从而产生竞争性抑制作用,目前临床上应用的多为此类药物。通过深化细数探讨HIV-IPR本身、底物或其抑制物的结构,借助晶体结构数据和计算机分子图形学的协助药物设计，设计出拟耽类Pl,从而产生非比争性抑制作用，目前这类化合物大多已遭淘汰而停止开发，另外，依据HIVPR具有Q对琳轴，设计能阻挡：聚化或：聚体.解聚的二维化抑制剂、环腺抑制剂、对称性抑制剂。依据蛋白物的晶体结构，人们设计并合成一系列拟肽类P1.药效一构您探讨麦明，这类化合物主要以乳锭方式分别与蛋白醉的Asp25,GIy27和Rsp29等残站相互作用，
4、与蛋白酹活性口袋中的氮基酸发荔形成立体相互作用,从而达到抑制蛋白解活性的目的。此类药物也会引起一些不良反应，如腹沟、转会酶上升、血膈加裔等，外外，用药不当会产生交叉耐药性。1 肽类HIV-IPlHIV1逆转录前抑制剂是获准用于AIDS治疗的首类药物,但由于此类荷物的不良反应和耐药性问应的出现，使临床应用受到了肯定的限制.因此，人们起先转向HIV-IPl的探讨。日前己获准上市的拟脓类HIV-IPl有沙登那R(saquinavir),利托那布(ritonavir奈非那韦(nclfinavir)、玮地那韦(indinavir安普那韦amprenavir)和洛匹那韦(Iopinavir)等多个品种：它们都是基于受体/结构(rec1000.责尼那韦对酎AZT,ddl或奈韦拉平的耐药株有抑制作用,与ZT,dd【或奈书拉平联合用药时抑制HIV-I亚制有协同作用,但贾尼那韦仍可导致耐药性，其关键突变位点为V321和18他。资尼那节由谯国B-Ingelheim公司研制，羟Il期临床试验,发觉而性较大，疗效不明显，已停止开发。
