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1、慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则2024年6月目录一、概述3二、早期临床试验4三、确证性临床试验5（一）试验设计6（二）受试人群7（三）随机化、分层和设盲9（四）给药方案9（五）疗效终点9（六）试验周期及随访评价12（七）统计学考虑13四、安全性评价14五、临床病毒学注意事项15六、附录18一、概述慢性丁型肝炎病毒（HDV）是一种复制缺陷型病毒，以乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBSAg）作为其包膜蛋白。因此，HDV感染仅发生在并发HBV感染的情况下。人感染HDV可表现为HBV和HDV协同感染（Coinfec1.ion）或重叠感染（SUPerinfeCtion）。前者是指人体
2、同时感染HBV和HDV,主要表现为急性乙型肝炎和急性J.型肝炎双相临床过程，其临床表现与急性自限性乙型肝炎相似，病程较短、预后较好，仅少部分患者转变为慢性丁型肝炎（CHD）。后者是指在慢性HBV感染的基础上再感染HDV,可首先表现为急性肝炎发作，但仅少数表现为自限性急性丁型肝炎，大部分患者会转变为CHD。本指导原则讨论范围主要为慢性HDV感染。目前已发现八种HDV基因型（1-8）,全球主要流行的是基因型1。根据世界卫生组织的数据，估计全球有I5002000万人重叠感染HBV/HDV。一项荟萃分析报告了更高的全球HBV/HDV重叠感染患病率，为6200-7200万人。HDV高患病率地区包括东欧和
3、南欧、中东、中亚和北亚、亚马逊盆地和非洲部分地区。不同流行病学研究提示我国抗-HDV1.gG阳性率有所不同，整体流行率较低（约0.6%-5%）。相对于HBV单感染，重叠感染HDV可能与更严重的肝病相关，导致临床症状、生化指标和肝组织损伤加重，疾病进展加快，肝硬化、肝细胞癌、肝功能失代偿和肝功能衰竭的发病风险增加。尽管目前可用的HBV疗法可有效抑制HBV复制，但HBSAg消失率仍然较低。在不发生HBSAg消失的情况下，HDV感染持续存在。因此，直接针对HDV的疗法可能具有临床益处。目前我国尚无批准用于治疗慢性HDV感染的药物，临床上聚乙二醇干扰素-（PEGIFN-）较为常用，但PEG-IFNr不
4、良反应多,持续病毒学抑制（治疗后6个月HDVRNA水平低于定量F限）率仅25%-30%,此外,PEG-IFN-治疗后,晚期病毒学复发较为常见，且尚不清楚在HBSAg持续阳性的情况下是否可以实现HDV持续清除。本指导原则主要适用户治疗慢性HDV感染的新药的临床研发，不适用于辅助治疗和预防用药。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、早期临床试验应在药物开发早期开展安全性及耐受性研
5、究、药代动力学（PK）研究，包括剂量递增研究、外在因素（例如，食物影响研究、药物相互作用研究等）和内在因素（例如，年龄、体重、种族、遗传多态性等）的影响研究等，为后续临床试验提供信息。慢性HDV感染患者肝功能储备差，建议尽早开展肝功能不全受试者和慢性HDV感染患者的药代动力学研究。慢性HDV感染的治疗通常需要联合治疗，如拟与核音类药物联合用药，应在早期开展相关药物相互作用研究。如后期研究中可能涉及两个新药联合用药共同开发，临床方面可参考慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则中相关章节。此类新药联合用药进入临床试验前，非临床研究应符合ICHM3及ICHM3Q&A的要求。在早期临床试验（
6、如Ib期）中，申办方可在较短的治疗期内（一到三个月，取决于药物的作用机制），测量HDVRNA水平，以评估药物的抗病毒活性。申办方应评估丙级酸筑基转移酶（A1.T）的变化，作为一项关键次要终点。鼓励进行多项病毒学及血清学指标的探索（包括慢性HBV感染的相关指标）。早期剂量探索试验鼓励首先在成年、无肝硬化患者或代偿性肝硬化的患者中开展，以确定新药抗病毒活性和剂量-暴露量-效应关系。对于早期临床试验的一般要求和未尽事宜请参考ICH及国家药监局发布的其他相关指导原则和技术文件。三、确证性临床试验确证性临床试验目的在于确证研究药物对慢性HDV感染患者的临床获益，为研究药物获得上市许可提供充分的证据。（一
7、）试验设计在尚无确证安全有效的药物获批用于治疗慢性HDV感染的情况下，W期临床试验设计首选双盲、安慰剂对照。在确证安全有效的抗HDV药物获批上市后，后续的新药临床试验可采用阳性对照的优效性或非劣效性试验设计。其他试验设计如下：延迟启动设计，受试者随机接受研究药物（立即治疗组），或者先接受一段时间的安慰剂，然后接受研究药物的治疗（延迟治疗组）。在延迟治疗启动前评估治疗疗效终点，若相比安慰剂对照组有早期显著改善，则可证明有效性。该设计仅可确证新药的早期疗效，延迟治疗启动后的长期疗效仅作为观察。加裁设计，比较研究药物+标准治疗与标准治疗单独使用的随机对照优效性试验。虽然PEG1.FN-尚未获批用于治
8、疗慢性HDV感染，但其已广泛用于临床实践。此章节的标准治疗主要指PEG-IFN-Q。在这种情况下，虽然疗效能够得到证明，但其仅在研究药物与标准治疗联用时才会显示具有疗效，不能明确研究药物单独使用是否具有临床价值的疗效。同时，联合用药应有前期相关数据支持，临床试验中应密切关注联合用药的安全性。三博试验设计，比较研究药物、标准治疗(PEG-IFN-)和安慰剂的三组、随机、对照试验。考虑到PEG-IFN-a用于慢性HDV感染目前的临床诊疗现状，在临床试验中使用PEG-IFN-作为对照是可以接受的。但是，由于尚未确认PEG-IFN-相对安慰剂的治疗效果，因此应同时证明研究药物优于安慰剂，以支持其疗效。
9、PEG-IFN-和安慰剂之间的比较可确定PEG-IFN-Q的效果，研究药物和PEG-IFN-之间的比较有助于评价研究药物的疗效和安全性特征。剂量/疗程比较设计，比较研究药物不同剂量和/或不同治疗持续时间的随机对照试验。(二)受试人群1、病毒学和临床特征申办方应在患者入组标准中包括以卜病毒学和临床特征：慢性HDV感染的记录，定义为血清抗HDV抗体阳性 至少两次可量化的HDVRNA,间隔3个月以上，且入组时应为可量化 在入组前至少3个月已开始接受稳定的抗HBV病毒治疗，并且有HBVDNA抑制记录。HDV感染初治或经治的患者、A1.T正常或异常患者均可入组（应确保A1.T异常的患者占到一定比例）。应
10、结合研究药物作用机制、治疗目标、主要疗效终点等明确目标人群。异质性大的人群不建议纳入同一个研究中。入组时应进行基因型检测。结合当地基因型流行病学数据，确保招募足够多的主要流行基因型的患者，以评价研究药物在该人群的安全有效性。在招募无肝硬化或代偿性肝硬化患者时，应考虑以下几占.八、 应记录试验开始时患者是否存在肝硬化。在试验中，如使用无创检查诊断肝硬化，应对检查方法进行验证，或提供参考文献作为支持。如拟纳入代偿性肝硬化患者，应结合研究药物作用机制、前期安全有效性数据谨慎评估。获得研究药物在无肝硬化和代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性数据之前，应在临床研究中排除失代偿性肝硬化、或有任何肝脏失代偿事
11、件病史的患者。2、年龄特征非临床安全性支持的情况下，如果前期研究在成人中未见严重的安全性信号，III期临床试验在招募成年患者的同时可考虑适当招募青少年（年龄岁至且V18岁）患者。可基于早期临床试验数据，使用定量药理学（如群体药代动力学或生理学药代动力学模型）等方法预测青少年人群的合理剂量。建议尽全力从该年龄组队列中获取确证性药代动力学和安全性数据，作为初始上市注册申请数据的部分。（三）随机化、分层和设盲如果同一试验中包含多个亚群，可考虑根据关键变量分层随机，例如是否存在肝硬化、A1.T是否异常、基线HDVRNA水平、基因型以及患者地区分布。（四）给药方案鼓励申办方基于早期研究数据，使用定量药理
12、学方法优化In期临床试验的剂量选择。（五）疗效终点1、主要终点首选主要疗效终点为临床结局的改善。出厂试验周期、可行性等考量，首次上市批准可能基于可合理预测临床获益的替代终点。申办方应结合研究药物的作用机制、治疗目标和策略等，选择合理的替代终点和评估时间，基本考虑如下：（1）以有限疗程为目标对慢性HDV感染的新药确证性临床试验，主要疗效终点首选停药后一段时间（至少24周）HDVRNA持续抑制。HDVRNA抑制定义为低于定量下限（1.1.OQ）。若新药同时对于乙肝功能性治愈预期有效，主要疗效终点则可选择停药后一段时间（至少24周）HDVRNA持续抑制，伴HBSAg清除（0.05IUZm1.）,伴或
13、不伴HBSAb血清学转换。（2）以长期治疗抑制病毒为目标主要疗效终点首选治疗过程中（如治疗48周）HDVRNA抑制。目前尚无确证安全有效的慢性HDV感染治疗药物获批上市，存在急迫的临床需求。已有一些研究数据表明，HDVRNA下降21.og1.0与临床获益相关。如预期无法达到HDVRNA完全抑制，也可考虑选择治疗过程中（如治疗48周）HDVRNA下降R1.og1.O联合A1.T复常作为主要疗效终点。如选择该指标作为主要疗效终点，应纳入基线A1.T异常的患者。主要终点评估的最佳时机尚不清晰。建议申办方在制定III期临床试验方案时就主要终点及评估时间的选择与监管机构进行沟通。主要疗效终点指标的检测应
14、统一在中心实验室进行。确证性研究中主要疗效终点指标需采用已获批上市的检测方法；如采用研究中的检测方法，在新药获批上市前，该检测方法也应获得监管机构（国家药品监督管理局或境外先进监管机构）批准上市。基于合理预测临床获益的替代终点的批准，将需要通过临床结局终点进行后续确证。应收集临床结局终点数据作为长期随访数据，以明确新药临床获益、建立替代终点与临床结局之间的关系（详见试验周期与随访评价章节）。目前的主要终点建议是基于临床治疗现状和现有临床研究数据，可能随着临床研究的进展和上市药物的情况进行更新。2、次要终点申办方应考虑以下次要终点： HDVRNA下降N21og10 HDVRNA卜降N21og1.
15、0联合A1.T复常 HDVRNA彳氐于1.1.OQ HDVRNA的数值变化 A1.T复常及数值变化 HBV相关指标（HBVDNA、HBeAg、qHBsAg等）变化 组织学应答或肝硬化变化 终末期肝病模型（ME1.D）评分的变化 Chi1.d-Turcotte-Pugh评分的变化 肝脏相关终点事件的发生（肝硬化、肝硬化失代偿、HCC,肝移植/肝脏相关死亡等）此外，还可考虑将qHBeAg（HBeAg阳性患者）、HBcrAgsHBVRNA、超敏qHBsAg、qHBcAb、肝细胞HDVRNA和HDAg等作为探索性终点。（六）试验周期及随访评价试验周期和随访时长应基卜慢性HDV感染的疾病特点、新药的作用机制、治疗目标及前期研究数据等确定，需从评价疗效和安全性的角度综合考量。1、试验周期相关考量对于长期治疗抑制病毒的新药，疗效确证性临床试验通常至少连续给药48周，在常规上市注册申请时至少需提供受试者连续用药48周的数据及评价结果。对于有限疗程的治疗药物，给药时间的确定需有早期临床试验数据的支持，主要终点的评估应在停药后一段时间（至少24周），该时间点的数据及评价结果应在上市注册申请时递交。鼓励申办方对研究药物的巩固治疗期和整体治疗周期进行探索，为确定研究药物停药标准提供数据支持。一般来说，停药是指终止研究药物治疗。同时，以乙肝功能性治
