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1、外科医师晋升副主任（主任）医师病例分析专题报告单位：姓名：现任专业技术职务：申报专业技术职务：超剂量替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染病例报告颅内感染是神经外科手术后的严重并发症之一。常见的致病菌包括葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌及绿脓杆菌等。而随着抗生素的大量应用，引起颅内感染的致病菌常出现一些多重耐药菌、广泛耐药菌，甚至全耐药菌；鲍曼不动杆菌就是其中的一种。鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，其具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力；因其耐药率高加之有血-脑屏障的限制，导致卢页内感染后药物治疗困难，病死率极高。广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)所致颅内感染已成为临床神经外科治疗
2、的难点。中国人民解放军陆军第八十一集团军医院神经外科于2018年11月应用超剂量替加环素成功治愈1例XDRAB颅内感染患者。现报告如下。1 .临床资料患者，男，43岁，因突发左侧肢体无力4h余，伴意识不清3h于2018年10月21日入院。入院诊断为：高血压脑出血、脑疝，即行右侧基底节区血肿清除加去骨瓣减压术。术后第Id头白页CT检查示：颅内血肿清除完全。患者呈浅昏迷状态，呼吸不畅，行气管切开术。术后次日患者出现间断高热，行痰培养检查，给予头泡哌酮他嘎巴坦钠2g静脉滴注ql2h治疗3d体温仍未完全控制。术后第4d换用美罗培南(2g,q8h)治疗，并行腰椎穿刺检查。脑脊液化验示白细胞数616lO6
3、L红细胞251400106L,中性粒细胞比例63%;总蛋白2.10gL,葡萄糖L98gL术后第5d行腰大池置管外引流术,应用美罗培南及盐酸万古霉素联合静脉滴注抗感染治疗；患者生命体征逐渐平稳，术后第16d停用盐酸万古霉素治疗。术后第22d患者腰大池引流管中脑脊液呈黄色；脑脊液检验显示蛋白l94gL葡萄糖2.37gL,白细胞数9106Lz红细胞IXIo6/L。因患者脑脊液蛋白含量明显高于正常，为减少远期脑积水的发生，遂决定继续引流。术后第23d(11月13日)上午患者再次出现高热,并且骨窗压力增高，腰大池引流不畅，引流处有大量脑脊液渗出。遂拔除腰大池引流管布腰穿检查示脑脊液呈黄色浑浊状总蛋白14
4、.16gL,葡萄糖LUg/L;白细胞数10430106L,红细胞10106Lo同日下午再次行腰椎穿刺检查示：脑脊液仍呈黄色浑浊状，总蛋白9.04gL,葡萄糖LlIg/L;白细胞数21947106/L,红细胞1200106Lo因美罗培南治疗无效，换用头泡哌酮舒巴坦钠(3g,q8h)治疗。患者病情无好转，意识障碍加深；3次脑脊液细菌培养均显示为XDRAB生长,对头泡菌素类、氨基糖鼠类、噬诺酮类、碳青霉烯类等均耐药，对氨采西林舒巴坦钠中敏，仅对多粘菌素敏感。因国内目前尚无多粘菌素上市；故在应用头泡哌酮舒巴坦钠无效后，经科室集体讨论及向药剂科请示，并征得家属同意后，在当晚加用替加环素首次IOOmg治疗
5、，患者发热症状即得到控制。11月14日腰椎穿刺检查示：脑脊液白细胞数较前明显减少；根据药物说明书推荐剂量，改为替加环素50mgql2h治疗。11月15日腰穿结果示：脑脊液白细胞数出现上升，考虑此剂量替加环素无效；即刻调整替加环素剂量为IOOmgq12h,连续应用4do11月19日腰穿结果示：脑脊液颜色转为清亮，白细胞数下降，细菌培养转为阴性。继续应用同等剂量替加环素治疗2周后，患者病情平稳，脑脊液化验各项指标正常。调整替加环素剂量为50mgql2h,维持治疗1周后停用。复查头卢页CT示脑室轻度扩张，给患者行康复治疗至痊愈出院。患者治疗过程中，腰椎穿刺脑脊液检查各项指标的动态变化见表Io各治疗时
6、间段替加环素剂量与脑脊液白细胞数的变化见表2。表1治疔过”中穿脑骨液检查各璜指标的动态变化检查时一6fi30184(P616I.M1282.10112.05124.62.XIS414292.37117.41.942DIS4M3上午104301.11104.014.16下午219471.11102.59.(M51601.11114.16.3B3018-414577731.11109.14.372D1841-I635631.11102.93.90301g4M7652!.72106.63.222D1841484362.14104.33)g-42-0583.081IS.00.S7表2各治疗时间段替加环
7、素剂与脑脊液白维胞数的变化起止酎用善加环京剂员Mfr泄白擂施数xlOfcZL)201841-13O219472018-41-13-3018-4144IOOMd51602018-1144-3DI8-I1-I5I(X)mg/d7773201841-13-3D18-II-28200mg/d426201841-29-3)18-12-05IOOm(/d82 .讨论颅内感染是临床常见的神经外科重症疾病之一，发病迅速，病情骤然加重；如感染无法在短时间内得到控制，将导致患者意识障碍急剧加深，甚至危及生命。开户页术后颅内感染以革兰氏阳性球菌较为多见，但仍有45.7%的患者感染致病菌为革兰氏阴性菌。另有一项临床微
8、生物学研究显示，神经外科卢页内感染患者的脑脊液病原菌中，革兰氏阴性菌占43.75%,而鲍曼不动杆菌占革兰氏阴性菌的16.07%;药敏试验同时显示,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率高于30%o近年来,颅内感染病例的数量在逐年增加，XDRAB所致卢页内感染的病例报道也在逐年增多;而针对XDRAB颅内感染患者还缺乏统一、有效的药物治疗方案。邱炳辉等报道13例耐药鲍曼不动杆菌(drugresistantAcinetobacterbaumannizDRAB)患者的临床资料，其中4例多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniMDRAB)卢页
9、内感染患者应用以美罗培南为基础的联合用药治疗；9例XDRAB卢页内感染患者采用基于多粘菌素或替加环素联合舒巴坦钠治疗，以提高临床治愈率。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识建议针对XDRAB感染可以采用两药联合方案，甚至三药联合方案。推荐以舒巴坦、多粘菌素及替加环素为基础的联合用药。陈红伟等报道，12例DRAB颅内感染患者经静脉应用替加环素联合头抱哌酮舒巴坦长程治疗后，大多数患者的临床症状、体征均有明显改善，痊愈3例，临床总有效率为66.67%o夏为等报道24例颅脑术后多重/泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者，静脉常规应用替加环素50mg（首剂IOOmg）治疗，并根据药敏试验结果联合应用美罗培南及头
10、泡哌酮舒巴坦等药物治疗,有效率为58.3%,病死率41.7%。由此可见，DRAB颅内感染即便是联合应用抗生素治疗，临床效果仍不容乐观；这与鲍曼不动杆菌的高耐药率有直接的关系。一项临床回顾性分析研究显示，在开颅术后颅内感染的病原菌中，鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率为16.67%。而陈红伟等研究显示，在一组DRAB颅内感染患者中，入院时即发现其对碳青霉烯类抗生素的耐药率高达100%。替加环素是第一个用于临床的新一代广谱甘氨酰四环素类抗菌药物，可覆盖大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌和厌氧菌（铜绿假单胞菌除外）。临床主要用于治疗复杂腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染及社区获得性肺炎。研究认为，虽然替加环
11、素对多种耐药菌均有较强抑制作用，但因其表观分布容积大，导致血药浓度较低，透过血-脑屏障能力较差。由于替加环素穿过血-脑屏障能力有限，血浆中的药物浓度低，普遍认为静脉应用治疗颅内感染的效果不佳。而国外研究表明，在炎症状态下，替加环素可以将miR-155分子水平提高，而其可以使上皮细胞分开从而产生细微间隙促进物质通过，使得血-脑屏障通透性增加。这也为应用替加环素治疗颅内感染提供了可靠依据。已有研究显示，超剂量替加环素单药或联合其他抗生素药物治疗能够在一定程度上提高患者的临床有效率、治愈率和微生物清除率。对于危重患者，目前说明书推荐的首次负荷剂量IOOmg、维持剂量50mg每天给药2次的方法,可能无
12、法达到理想的抗菌效果；而超剂量应用替加环素的安全性评价显示，不良事件发生率无明显的剂量相关性。本例患者在明确诊断为XDRAB感染后，起初应用替加环素常规剂量治疗的效果确实欠佳，而维持首次剂量不减量后达到了理想的效果。因在正常情况下替加环素不易透过血-脑屏障，故有研究在静脉应用替加环素的同时，给予脑室内或鞘内注射治疗，取得良好的效果。目前对于脑室及鞘内注射替加环素的剂量尚没有统一方案。Lauretti等等报道1例垂体腺瘤切除术后脑脊液漏引起的XDRAB颅内感染患者，静脉应用替加环素(Ioomg,ql2h)同时，行脑室内注射治疗，注射剂量从2mgd增加至4mgd,获得了良好的效果。Fang等报道1
13、例颅内XDRAB感染患者,静脉应用替加环素(IOOmg,ql2h)加头抱哌酮钠舒巴坦钠(3g,ql2h),脑室注射替加环素(3mg,Qd),6d后脑脊液培养仍呈阳性;替加环素脑室注射量增加至4mg2d,患者的颅内感染得以治愈。王仙等和赵健等各报道1例开户页术后XDRAB卢页内感染患者,在常规剂量替加环素静脉用药基础上,辅以替加环素鞘内及脑室内同时给药治疗，亦取得良好的效果。另有临床病例报道，1例开颅术后耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌颅内感染患者，静脉应用常规剂量替加环素联合应用lmg、5mg、IOmg(ql2h)不同剂量替加环素脑室注射，均没有出现明显不良反应；证实替加环素脑室注射治疗是安全有效的。
14、在如何更好地脑室内注射药物方面,陈班等报道了应用Ommaya囊穿刺植入脑室，并行替加环素脑室内持续泵入治疗成功的病例。2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南指出，在单独静脉应用抗菌药物无效或者脑脊液中达不到药物的最小抑菌浓度的情况下，考虑应用脑室注射治疗抗菌药物，尤其针对于多重耐药微生物而言。本例XDRAB颅内感染患者，在静脉应用IoOmg替加环素连续治疗后，患者的病情迅速得到控制，临床效果显著，配合间断腰椎穿刺后，未出现感染后交通性脑积水。因患者对静脉应用100mg替加环素治疗的反应良好，故未再进行鞘内及脑室内给药。临床上治疗颅内感染，除早期合理使用抗生素外，脑脊液引流至关
15、重要。颅内感染患者均应联合脑脊液外引流；早期可行脑室灌洗，也可联合或单独行腰椎穿刺置管引流。在本例患者的临床治疗中发现，对于XDRAB卢页内感染患者而言,由于XDRAB感染后，脑脊液中蛋白含量急剧增高，早期即会产生大量絮状物，行脑室穿刺及腰大池引流均有堵塞引流管的风险；一旦发生堵塞，不仅不能起到引流感染性脑脊液的作用，反而会增加治疗难度。故对高度怀疑耐药鲍曼不动杆菌感染的患者，在应用替加环素同时，即可开始行腰椎穿刺引流（每日2次）治疗，并选用内径较大的穿刺针，尽可能多且慢地释放感染性脑脊液；根据脑脊液检验指标的变化及时调整抗生素治疗方案待病情控制后,再行脑脊液持续外引流处理。国内2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识指出，中枢神经系统鲍曼不动杆菌感染最重要的高危因素是外伤或手术导致血-脑屏障损害及术后留置引流管，其他还包括术后应用大剂量糖皮质激素、脑脊液漏、广谱抗菌药物使用等。本例患者在术后出现高热后，给予静脉应用美罗培南治疗，并行腰大池置管外引流术，曾间断有脑脊液自引流管处漏出；考虑为造成术后鲍曼不动杆菌颅内感染的高危因素。高坚等报道2例腰大池置管外引流术后
