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1、儿通门螺杆Ir染海行病学与耐药现状及其治疗进展2024(全文)摘要中国幽门螺杆菌感染率一直处于较高水平。尽管随着社会经济发展，我国儿童删口螺杆的感染率已经有所降低，但由于抗生素在儿童群体中的广浅应用等原因，耐药菌株不断出现，既往的幽门螺杆菌根除方案根除率有所下降，儿童幽门螺杆曲根除治疗面临着巨大挑战。该文对中国儿童幽门螺杆菌的感染、耐药状况及治疗进展进行综述，以期为儿童幽门螺杆菌感染的预防控制和根除治疗提供参考。幽门螺杆菌(HeIiCObaCterpy1.ori,Hp)感染是一种慢性感染性疾病，在全球范围内流行1。中国总体HP感染率处于较高水平2。成人Hp高感染率和消化道疾病与小儿时期的Hp感
2、染密切相关，多数成人的HP感染可追溯至儿童期，在不干预的情况下，儿童期的HP感染可延续至成人期3。中国Hp感染率随年龄上升，其模式属于儿童期易感型，即儿童期为感染率的剧增期4。儿童的消化不良、慢性胃炎、反复腹痛、消化性溃疡等消化道疾病多与HP感染有关。HP感染儿童暴露时间的延长对患儿的身高和体重具有负面影响5。儿童的生理特点决定了其成为呼吸道感染的高发群体，随着抗菌药物的广泛应用，世界范围内HP对抗生素的耐药导致HP根除率大大下降。对于儿童HP感染来说，可选择应用的抗生素有限,旦存在服药依从性差的问题，所以儿童Hp感染的治疗难度增加C本文主要对中国儿童Hp的感染状况及耐药现状进行综述,通过了解
3、中国儿童Hp感染的发生情况及耐药现状,为以Hp耐药流行病学为依据的抗菌药物选择提供参考。1中国儿童HP盛染现状全球约有三分之一的儿童感染Hp,不同国家Hp感染率分布差异很大6。中国是HP感染高发的国家之一，国内流行病学调查显示我国不同地区儿童及青少年HP总感染率波动在8%72%7一般来说，随着年龄的增长，儿童的饮食环境及餐食种类逐渐且杂，更易感染Hp,所以儿童HP感染率随年龄增加逐渐升高。采用13C尿素呼气试验检测的2014年浙江地区儿童HP总感染率为186%,36岁为14.8%,711岁为20.2%,1217岁为25.8%8。2021年5月世界胃肠病组织更新的Hp感染报告中显示，中国5岁以卜
4、.儿童HP的血清总阳t率为5.1%,610岁为11.8%,1117岁为26.3%9。近30年，因为社会经济水平不断提高以及HP琼防和根除治疗的持续进行，中国各地区儿童HP感染率均呈逐渐下降趋势10,11,12。另外我国自然人群儿童及青少年Hp总感染率存在地域分布差异C一项采用粪Hp抗原检测方法的横断面研究显示2009年至2011年北京、广州和成都的无症状儿童HP感染率分别为7.3%、6.7%和5.6%13。李兴川等7发现，胃癌高发区Hp感染率(55%)明显高于胃癌低发区(20%)o张冬红等14发现目瘤高发区山东牟平815岁儿童HP感染率(37.69%)明显高于胃癌低发区北京延庆(25.58%)
5、o研究显示在儿童和青少年中，4.33%的Hp感染患儿发生胃黏膜癌前病变,明显高于未感染者15。城市经济水平也是儿童HP感染率存在地域差异的原因之一。农村儿童及青少年HP感染风险是城市的1.25倍，经济水平相对较低的城市儿童HP感染率相对较高7。2中国儿童HP耐药现状2017年世界卫生组织调杳结果显示，中国Hp对甲硝!理和左班短沙星的耐药率分别为77.0%和33.0%,处于较高水平16o近年来，我国HP感染耐药率逐年增加，耐药形势日益严峻.一项进行于2009年1月至2015年12月的多中心回顾性研究结果显示，中国东南沿海地区的9个浙江省地区儿童Hp对甲硝理耐药率为75.20%,克拉毒素耐药率为1
6、6.38%,左氟氟沙星耐药率为6.70%17。中国东南部地区儿童Hp对甲硝明克拉霉素和左契氟沙星的耐药率2012年至2014年分别为68.8%、20.6%、9.0%,2015年至2020年分别为81.7%、32.8%、22.8%,Hp的耐药率逐年上升，并保持在较高水平，通过线性回回模型发现，HP的总耐药率与前一年相比每年上升2.8%18,19oHp的耐药特性受地理、经济、环境等因素影响，不同地区对各抗生素的耐药性存在较大差异。重庆地区对克拉霉素、甲硝喋和左氧氟沙星的耐药率分别为47.3%、88.4%和18.8%20。吉林地区儿童HP耐药性分析结果显示对甲硝叫、克拉霉素、左氧冢沙星和阿莫西林的耐
7、药率分别为26.7%、86.7%、40.0%、13.3%21。中国西南部地区对克拉毒素、甲硝嚏、左氧氟沙星、利福平的初次耐药率分别为45.3%、73.6%、15.1%、60.4%22o北京地区对克拉密索和甲硝哩的耐药率分别为96.6%和57.5%23O我国儿童对克拉霉素、甲硝理的耐药率较高，对阿莫西林的耐药率相对较低。HP耐药率的影响因素除地域差异及研究时间外，还包括患儿的年龄，患儿是否为初次治疗。耐药率随患儿年龄增长呈上升趋势。国内一项研究显示与16岁组（12.3%）相比,772岁组（17.6%）和1318岁组（18.2%）儿童对克拉褥素及甲硝映的双重耐药率明显增加（P0,05）19o既往有
8、过HP根除治疗经历的患儿较初次治疗的患儿HP耐药率明显增加。一项针对地区Hp耐药性的研究中，初次治疗的患儿对克拉霉素的原发耐药率为45.3%,既往有过治疗经历的患儿对克拉理索的继发耐药率为70.6%;同时对克技霉素和甲硝嚏耐药的分离株在初次治疗和既往方治疗经历的患者中分别占28.3%和52.9%22。李东丹等23发现，克拉霉素耐药率在根除治疗失败的患儿以及未曾进行过根除治疗的患儿中分别为98.7%、83.3%,有明显差异。3Hp耐药卜的治疗现状3.1 儿童HP根除方案的选择目前根除Hp主要治疗方法仍是联合应用抗生素，然而长期应用抗生素引起的不良反应及耐药曲的出现，使HP的根除率逐年降低。特别是
9、对克拉霉素的高耐药率，对以往的根除疗法产生较大影响国内彳研究显示，以往的经典三联疗法，即质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)奥美拉喋联合阿莫西林、克拉霉素的14d方案，根除率仅为74.4%;序贯疗法即前5d奥美拉哇加阿莫西林，后5d奥美拉理加克拉犍索和甲硝理,其根除率为69.5%24。目前在临床实践中不能应用25。HPi线治疗的推荐目标是根除率至少达到90%,以避免抗生素的二次使用和耐药菌株的传播26。对于儿童，适用于根除HP的抗生素种类有限，因此提高一线治疗的根除率至关重要。一般来说，初次治疗失败将增加医保费用和二次抗生素使用产生耐药性的风险。因此，根据抗生素敏感性
10、试验结果选择治疗方案是目前提高根除率的可行方案。2017年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会/北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会联合发布的儿童Hp管理指南，基于药做结果对治疗方案进行调蟋27o2022年版中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识指出在有条件的医疗机构，一线治疗首选根据药敏结果进行个体化三联治疗28。由于传统的胃黏膜HP培养要求严格，且目前缺乏简单且经济有效的检测方法，有很多地区无法进行HP的药微检测.若不进行药敏试验，无法获得区域性耐药数据；在儿童克拉毒素耐药率高于15%的地区,不推荐含有克拉霉素的三联疗法或序贯疗法作为一线治疗方案。在这种情况下，6岁患儿，HP根除尤其应严格把握用药适
11、应证，因为一旦根除失败，可能面临无药可用的局面；6岁患儿一线治疗可考虑含有阿莫西林和甲硝理的含银四联疗法，疗程为14d-根据HP区域性耐药的现象，在儿童克拉徭索耐药低于15%的地区，初始治疗仍可选择经典的质子泵抑制剂奥美拉哇和克拉毒索、阿莫西林的二联治疗。3.2 儿童Hp根除药物选择目前，我国部分地区儿童HP感染对克拉毒素及甲硝理的耐药率较高，可超过75%19,根据细菌耐药预警机制，当主要目标细前的耐药率超过75%的抗菌药物，应当暂停针对此H标细菌的临床应用。我国对阿莫西林和左包氟沙星、吠喃喋酮、四环素等耐药率较低。左气辄沙星作为嚎诺相类抗菌药物，有发生儿童关节病变和骨/软骨病变的可能，不能确
12、定对儿童的安全性，禁用于18岁及以F儿童。阿莫西林虽应用广泛，但由于HP对阿莫西林的特殊耐药机制29,目前阿莫西林的原发耐药和继发耐药率均较低，不论在首次治疗还是补救治疗中，均可以应用，是HP根除治疗方案中的重要药物。在成人HP根除疗法中，对于阿莫西林过敏的人群还可选择头胞吠辛代替治疗30。经典三联疗法根除率的下降使得对吠喃嚏酮、四环素的选择增多，共识中提到吠喃喋旭、四环素可作为补救药物与锚剂合用，但需严格把握指征并充分告知患儿及家属其可能存在的不良反应，如恶心、呕吐、多发性神经炎、溶血性贫血及对骨和牙齿生长的不良影响等。细胞色素P4502C19(CYP2C19)范因多态性也是HP根除治疗失败
13、的重要原因31。依据患儿的CYP2C19代谢型选择PP1.的种类或用药方法可提高儿童Hp的根除疗效32。二代PPI如宙贝拉哇以及艾司奥美技喋因其双代谢途役，故能克服被CYP2C19基因多态性的快速代谢物降解的问题，从而获得更好的HP根除效果。尤其在快代谢型患者中，雷贝拉理较奥美拉噗具有更稳定的治疗效果33。我国共识中对于快代谢型患儿，提出增加PPI（奥美拉理或丝索拉理）的剂量并增加口服次数以加强抑酸效果从而提高HP根除率28。日本最新指南中明确提出了宙贝拉理和艾司奥美拉理的儿童推荐剂量34。我国儿童质子泵抑制剂合理应用专家共识中提到，宙贝拉喋、艾司奥美拉理可以作为CYP2C19快代谢型患者的治
14、疗选择35。但因为PP1.的不良反应较多，所以儿童应用PP1.的安全问题还需要更多的儿科临床资料研究。目前推荐的含锡剂的四联方案，由于钿剂本身具有杀灭HP的作用，该方案无论是应用于成人还是儿童，其Hp清除率都高于经典三联及非铤剂的四联方案。国内一项研究中，锚四联疗法作为一线治疗,根除率可达89.8%,安全性及耐受性应好。因此，在中国儿童的一线治疗方案及补救治疗中，镀剂可能是一个选择36但锦剂应用于儿童时，筋警惕锡剂本身作为一种半金属具方的肾脏、胃肠道及神经系统不应反应，6岁以U1.童方可使用。近年来对添加益生菌疗法的研究也较多，一项对HP感染儿童多种治疗方案的荟萃分析中，序贯疗法联合益生菌治疗
15、方案疗效最佳37o另外，在根治方案中，两联抗生素的使用常常可导致肠道菌群紊乱，出现腹部不适、腹泻等不良反应，从而导致用药依从性下降，益生菌的使用可以明显减少此类不良反应，提高用药依从性，因此，在根治过程中，方必要同时口服益生菌。3.3Hp检测技术对根治效果的影响除传统的胃黏膜HP培养技术，近年来，基因芯片技术检测耐药性已经日超成熟，越来越多HP耐药相关基因被发现，尤其是对克拉毒素和喋诺酮类药物的耐药性检测，使得基因芯片检测耐药指导临床治疗成为可能。但未来还需要发现更多的突变位点以提高检测的准确性C有研究表明，基因芯片技术诊断Hp感染的敏感性、特异性和准确性分别为96.1%、85.0%和93.6
16、%,提示胃黏膜基因芯片技术可用于儿童Hp感染的快速诊断和耐药检测38。另一项研究纳入了6至18岁感染HP的226例患儿，根据传统培养结果（表型引导治疗）或基因检测结果（基因型引导治疗）进行定制治疗,结果提示依据基因检测结果进行定制治疗根除率达到92%,优于传统培养结果指导的定制治疗39。4小结目前HP研究重点是寻找新的精准治疗方案、新的治疗药物，提高初次根除率，从而减少抗生素的使用及耐药问题。以Hp耐药基因检测及CYP2C19基因多态性检测为指导的个体化治疗方案是提高根除率的有效方法，值得进行推广应用。新的治疗方案仍要考虑到儿童群体的特殊性,避免药物对儿童的不良反应，提高患儿的依从性等目前虽然有对中药或益生菌等的尝试，但抗生素治疗仍是首要方案。在缺乏简单且经济方效的药做试验检测的情况
