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1、儿童高IgM综合征诊疗进展2024(全文)摘要高IgM综合征(hyper-IgMsyndrome,H1.GM)是由基因突变导致免疫球蛋白类别转换垂蛆(C1.aSSSWitChreCOmbinatiOr1,CSR)缺陷，伴或不伴体细胞高频突变(SOmatiChypermutation,SHM)缺陷的一种罕见的原发性免疫缺陷病，多数为X连锁隐性遗传，少数为常染色体随性或显性遗传，其特点是血消IgM水平升高或正常，并伴有IgG、IgA和IgE缺乏。HIGM临床常表现为儿童早期起病的反复感染、肿痛和自身免疫疾病等,预后芽，尤其是X连锁隐性遗传的HIGM,生后一如不及时干预，多数早期夭折。该文旨在介绍H
2、IGM的发病机制、临床表现及诊疗进展等，以提席儿科临床医生对该病的认识，及时做到早期识别与干预，改善H1.GM患儿预后。高IgM综合征(hyper-IgMsyndrome,H1.GM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，由Rosen等于1961年首次报道1。HIGM是一组由基因突变致免疫球蛋白类别转换重蛆(C1.aSSswitchrecombination,CSR)缺陷，伴或不伴体细胞高频突变(SOmatiChypermutation,SHM)缺陷，导致血清IgM水平升高或正常2,并伴有IgGIgA和IgE缺乏及抗体功能低下，临床表现为反复细菌感染、中性粒细胞诚少、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等。根据遗
3、传方式的不同，分为X连锁隐性遗传(CD401.)和常染色体隐性或显性遗传（除CD401.外其他基因），其中以X连锁HIGM多见，占70%,常染色体隐性和显性遗传HIGM多为个例报道，发病率更低。不同突变必因引起的临床表型亦存在差异。H1.GM预后差，多数患儿生后很快出现反豆感染等表现，如不治疗，大部分死亡。临床早期识别及干预可改善部分患儿远期预后。近年随着必因检测技术的发展，国内陆续报道一些HIGM稿例，但实际临床工作中，由于对本病认识不足，存在诊断延迟或遗漏。故本文从HIGM的发病机制、临床表现、诊断及治疗等方面进行综述，以便提高儿科医生在临床实践中对H1.GM的认识，做到早期识别与干预，最
4、终改善HIGM患儿预后。1发病机制和遗传学HIGM发病机制主要由于B细胞抗原依赖性发育阶段受阻，发生在B细胞发育的晚期。B细胞最初产生IgM,随后通过抗体CSR伴（或不伴）体细胞高频突变（SOmatiChyPermUtation,SHM）产生IgA、IgE或IgGo当CSR这一过程受阻时会出现IgA、IgE或IgG产生缺陷，此过程受到许多因素的调控,如T细胞与B细胞的相互作用、核因fB（nuc1.earfactorKB,NF-KB）通路分子、双链DNA加工（剪切、修第、连接）相关的某些施和分子等。目前已报道与HIGM相关的基因方CD401.G（编码CD401.）、CD40（编码CD40）、AI
5、D（编码活化诱导的胞啥咤脱氨基醐）、UNG（编码尿唏DNA糖由梅）、IKBKG（编码NF-KB必需调节分子，NEMO）等，此外还有一些尚未发现的基因。T细胞提供的共刺激信号在CSR过程中起关键作用C活化的CD4T细胞(表达CD401.)释放的细胞因子与B细胞表面表达的同源受体(CD40)结合,使B细胞分泌的免疫球蛋白发生CSR.CD401.基因突变后，可使T细胞表面CD401.表达降低，或导致CD401.不能与CD40分子结合，或影响CD40分子三聚体的形成，CD401.缺陷损伤T细胞和B细胞相互作用，不仅使T细胞启动缺陷和抗原特异性T细胞反应受损，同时影响B细胞免疫球蛋白CSR,导致联合免疫
6、缺陷表型。然而，A1.D和UNG突变仅影响B细胞功能，导致单纯体液免疫缺陷表型。A1.D在B细胞耐受中起一定作用，因此，A1.D突变后更易发生自身免疫性疾病等.根据发病机制的不同，可将HIGM分为6类。CD401.缺陷又称HIGM1(CD4O1.G),为X连锁隐性遗传，最常见；AID缺陷为HIGM2(AICDA),为常染色体隐性遗传；CD4O缺陷为HIGM3(CD4O),为常染色体隐性遗传；UNG缺陷为HIGM5(UNG),也为常染色体隐性遗传；NF-KB通路分子缺陷为H1.GM6(1KBKG),为X连锁或常染色体显性遗传。在HIGM4中尚未发现特定的分子缺陷。另有尚未归入分类的由DNA修复异
7、常和减数分裂后分离增强蛋白2(ostmcioticsegregationincreased2,PMS2)缺陷导致的H1.GM等。IKBKG基因突变可影响多种细胞中的NF-KB信号通路,并导致X连锁外胚层发育不R伴免疫缺陷。PMS2缺陷患者恶性肿瘤风险增加，也会出现CSR缺陷。DNA修复障碍相关的疾病中也存在CSR缺陷，如共济失调性毛细血管扩张和Nijmegen断裂综合征。在某些情况下，这些患者可能出现与HIGM患者类似的免疫球蛋白异常。2临床特征HIGM的临床表型取决干遗传缺陷的基因。CD401.和CD40缺陷是联合免疫缺陷，临床表型不仅包括反复性肺部感染，还表现为机会性感染和肝胆疾病等。而A
8、1.D和UNG缺陷是体液免疫缺陷，这类患者常表现为反豆性肺部感染、淋巴结和扁桃体肿大，发生自身免疫性疾病风险更高。50%的HIGMI患者会在嘤儿期出现临床症状，90%会在4岁内出现症状，预后差，生后如不及时干预，多数死亡，但也有报道迟至成年期发病者。AID缺陷和UNG缺陷发病年龄常晚于CD401.和CD40缺陷患者。AID出现症状的中位年龄2岁，部分可延迟10-20年。UNG缺陷和HIGM4临床表现与A1.D缺陷相似，但程度略轻。虽然不同基因型表型存在差异，但反复感染、粒细胞减少、易发生自身免疫性疾病及肿瘤等是其共同特点。2.1 感染由于免疫抗体缺陷和T细胞功能缺陷，HIGM患者易感染胞外细菌
9、、原虫和真菌等，主要表现为反复肺炎、中耳炎、外窦炎等，最终可导致支气管扩张；也易发生机会性感染，如肺胞子菌、小除抱子虫、弓形虫等感染。复发性肺部感染是HIGM患者的主要特征6,7,8,9),主要由于英膜菌感染,部分就诊时已出现明显支气管扩张C2.2 中性粒细胞减少中性粒细胞减少在H1.GM1.患者中最常见，发生率达50%10,可导致I1.炎和口腔溃疡，常迁延不愈或反复发生11。发生机制可能与自身抗体产生和CD401.基因突变相关6,亦或是与炎症微环境下CD40信号通路介导的粒细胞生成缺陷有关U2。2.3 淋巴组织增生和自。免疫性疾病多发生在A1.D缺陷患儿中，表现为淋巴组织（扁桃体、脾脏、肝脏
10、）增生、肿大，血小板减少、溶血性贫血、甲状腺功能减退，也会花关节炎和关节痛C免疫功能紊乱可导致多器官功能受累，甚至发生噬血细胞综合征13。淋巴组织增生是AID缺陷的典型特征，淋巴结和扁桃体活检显示生发中心增生；而CD401.缺陷无此特征，表现为淋巴组织和扁桃体组织缺乏。自身免疫性疾病的发生机制可能与自身抗体的出现、外周B细胞免疫耐受缺陷以及调节T细胞发育缺陷等有关。2.4 肿瘤Saini等14发现AID在慢性炎症等情况卜.除主要表达于B细胞外，还表达于其他细胞，作用并调节非免疫球蛋白基因，如原癌基因、抑癌基因，可能与肿瘤发生相关。恶性疾病在CD401.缺陷也较为多见，胆道系统和肠道恶性肿解最常
11、出现，淋巴瘤少见7,15。2.5 其他营养不良临床非常常见，因此这类患儿的营养管理H常重要。此外，30%的HIGM1.可出现慢性腹泻,常于婴幼儿早期发痛,会导致生长发育迟滞，部分还可出现肝脏疾病（如硬化性胆管炎、胆管细胞癌等）、中枢神经系统受累（如脑炎、脑膜炎等）等。3诊断与鉴别诊断HIGM诊断主要依据临床表现、免疫学表型、家族史、CD401.蛋白检测及基因分析。如果接诊患儿出现反复件.肺部感染、免疫失调、血细胞减少、恶性肿瘤和家族史等,结合化验结果提示血清IgM水平升高或正常,IgG、IgA明显降低，临床需要注意H1.GM,最终通过基因分析明确突变基因。对于生后早期起病的，需要注意CD401
12、.和CD40缺陷，还应评估T细胞的功能，可以分析体外活化T细胞表面CD401.表达等。如果男童，血清IgG水平低于相应年龄正常值至少2个标准差,T细胞和B细胞数依正常，并符合以下至少1项：（1）血消IgM水平大于等于相应年龄正常值2个标准差；（2）生后第1年发生肺胞子菌感染；（3）微小病毒B19相关的再生障碍性贫血；（4）隐胞子虫相关腹泻；（5）严重肝脏疾病（硬化性胆管炎），需要考虑可能为X连锁HIGMo对于高度怀疑HIGM者，在排除CD401.缺陷后，需进一步检测其他已知的致病基因能白表达、免疫功能及基因序列分析。HIGM表型也可能出现在其他更豆杂的免疫缺陷中，例如PIK3CD基因激活突变所
13、致的活化的PI3-激懒6综合征1型（activatedPI3-kinasede1.taSyndrometyPeI,APDS1.）和由PIK3R1基因突变所致的APDS2。此外，HIGM还需与X-连锁无丙种球蛋白血症、普通变异性免疫缺陷病、X-连锁淋巴细胞异常增生症等相鉴别。此外，临床遇到IgM增高还需要考虑：某些肠道疾病或肾脏疾病导致蛋臼成分丢失出现的IgG和IgA降低，而IgM正常的类似HIGM表现；或继发于先天性风疹综合征、苯妥英用药、T细胞白血病或淋巴瘤等，需要临床综合考虑。4治疗4.1 抗感染感染是HIGM的主要并发症，抗感染治疗包括急性期治疗和长期预防治疗。急性期根据药物微感性试验给
14、予相应的抗生素，但在病原学检测结果不详时可经验性给予抗球菌性药物，但需注意少见病原体感染，如肺泡子菌、真菌等。根据CD401./CD40缺陷患者对机会性感染的易感性，应给予口服复方磺胺甲悭预防肺胞子菌感染5,对于严重的情况，可能需要延长抗生素和抗真的药物的疗程；隙抱于虫感染引起的迁延性腹泻的患者需要抗生素治疗、营养支持或肠外营养、密切随访和感染管理”6,17;中性粒细胞减少是CD401.缺乏症患者常见的症状，粒细胞集落剌激因子可有效治疗。4.2 免疫球蛋白替代治疗早期使用免疫球蛋臼替代疗法和抗生素预防可以通过城少危及生命感染的发生率来改善患者的生活质培。建议一旦确诊或感染严重，早期应积极启动免
15、疫球蛋白替代治疗，可显著纠正体液免疫缺陷”8,降低感染的严重程度和频率，减少抗生素的使用和住院频率，改善肺功能及生活质盘,免疫球浅白替代治疗还可降低淋巴组织增生的发生率。对于慢性腹泻和严重的肺部并发症(如支气管扩张)，应通过测定免疫球蛋白水平来调蜷免疫球能白替代治疗剂地19。4.3 造血干细胞移植(hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSCT)目前，HSCT仍是治愈HIGM的及好方法，其中供体的选择及移植前的预处理方案对移植的成败及术后的自体免疫功能重建至关重要。脐血移植已在X-HIGM患者中陆续开展并取得成功，但其长期疗效有待进一步观察201,20
16、06年，国内首例X-HIGM患儿骨筋移植成功21,预后良好。一项欧洲的报道显示，38例X-H1.GM患者接受HSCT治疗后，总体治愈率为58%,无肺部疾病和肝脏疾病的患者远期生存率和治愈率更高161。而单纯体液免疫缺陷者（如AID或UNG缺陷等所致HIGM）,免疫球蛋白替代治疗亦有较好效果。4.4 CD40竞争性抗体的应用有研究尝试使用可溶性的重组CD401.,也尝试使用CD40的竞争性抗体,疗效都不理想，仅在一定程度上改善了T细胞的抗原应答功能22,23。4.5 基因疗法随着致病基因的不断发现，基因治疗发展迅速。基因治疗应用于X连锁垂症联合免疫缺陷病和腺甘脱我施缺乏症的成功极大地推动了HIGM1.的治疗进程24。HUbbard等25利用核酸的诱导的双链断裂与重组腺病毒搭栽的供体相结合并成功对T细胞中CD401.G基因进行高效、对杷
