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1、华法林临床合理应用目前华法林临床应用相关问题 治疗窗窄 药物起效和失效缓慢 疗效受食物和药物的影响 需要频繁调整药物剂量 患者依从性不好华法林的药理作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 凝血因子、X需经过羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426华法林华法林华法林药理作用机制 华法林
2、的药动学及药代学吸收：经胃肠道吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰 值，半衰期3642 h。代谢：几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。排泄：主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。 华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的药动学及药代学 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 1遗传因素 华法林受肝脏代谢酶的基因多态性影响比较大。大量研究发现：肝脏（CYP2C9）和维生素K氧化还原酶C1（VKORC1）某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，
3、还可能和副作用增加有关。 药剂科目前已开展华法林基因检测：CYP2C9*3 和 VKORC1-1639GA 2环境因素：药物、饮食、各种疾病状态等均可改变华法林的药代动力学。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.增强作用抑制作用华法林的抗凝作用l 华法林主要通过抑制环氧型维生素K还原酶和维生素K 还原酶进而抑制凝血因子、的活化而发挥抗凝作用。是一种间接抗凝药，体外无抗凝作用，仅在体内起效。Vit K依赖的凝血因子包括、四种因子，其中后三者的半衰期为624小时，而因子（凝血酶原）的半衰期为6072小时。因此服用药物后需 23 天开始发挥抗凝作用, 停药后 35
4、天这些凝血因子浓度恢复正常, 药物的抗凝作用才消失。 （华法林对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期 可与肝素类并用。）l 急性抗凝应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少5日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗凝水平。华法林的剂量和监测华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(Local ISI) 校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。1抗凝强度： 华法林最佳的抗凝强度为INR 2.03.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度 INR2.0
5、的抗凝治疗。2初始剂量： 建议中国人的初始剂量为13 mg，可在24周达到目标范围。 中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约为3 mg。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的剂量和监测 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2 d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷
6、第1期.76-81.华法林剂量调整和监测剂量调整：1、INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测。2、如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR(可数天或12周)。监测频率：1、住院患者口服华法林23 d后开始每日或隔日监测，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。2、门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81
7、.INR异常和(或)出血时的处理华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.不良反应 (1)出血：华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而异。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1
8、月第52卷第1期.76-81.不良反应 (2)非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第38天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:VTE预防和治疗VTE 深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2 d以上。 通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果V
9、TE的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:VTE 如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。 首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。 VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年
10、1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:非瓣膜性房颤非瓣膜性房颤 目前CHADS2 评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。 若无禁忌证，所有CHADS2 评分 2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。 若非瓣膜病房颤患者CHADS2 评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:出血性卒中后的治疗 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。 某些患者如果颅内出血危险较低(如深部出血)而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2评分大于4分的患者
11、，仍然可考虑抗凝治疗：此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。 原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.TIA或缺血性卒中后启动抗凝治疗或缺血性卒中后启动抗凝治疗房颤患者发生急性房颤患者发生急性TIA或缺血性卒中或缺血性卒中CT或或MRI排除颅内出血排除颅内出血TIA轻度卒中轻度卒中（NIHSS 8）中度卒中中度卒中（NIHSS 8-15）重度卒中重度
12、卒中（NIHSS 16）第第6天通过影像学评天通过影像学评估出血转变估出血转变第第12天通过影像学天通过影像学评估出血转变评估出血转变急性事件急性事件3天后天后急性事件急性事件12天后天后急性事件急性事件1天后天后急性事件急性事件6天后天后结合其它的临床因素判断是早期或延迟启动口服抗凝治疗结合其它的临床因素判断是早期或延迟启动口服抗凝治疗支持早期启动口服抗凝治疗支持早期启动口服抗凝治疗NIHSS 10处）出血原因不能纠正长期酗酒、PCI后需双联抗血小板 支持恢复口服抗凝治疗支持恢复口服抗凝治疗口服VKA或药物过量时创伤或出血原因可纠正年轻的患者、血压容易控制基底节出血、无或轻微白质损伤外科去除
13、硬膜下血肿蛛网膜下出血：动脉瘤被夹闭或经弹簧圈栓塞缺血性卒中高危患者无卒中无卒中保护作用保护作用左心耳封堵左心耳封堵（IIb C）European Heart Journal 2016 - doi:10.1093/eurheartj/ehs295华法林的临床应用:外科围手术期的处理 正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。 桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:外科围手术期的处理 若非急诊手术，多数患者一般术前5 d停用华法林，
14、根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法： 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围(INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(1-2 mg)维生素K，使INR尽快恢复正常。 术后，根据手术出血的情况，在术后12-24 h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:妊娠期间抗凝 华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好
15、的选择，但是费用较高。 妊娠期间有几种治疗选择： 1、 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。 2、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。 3、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再 转换为普通肝素和低分子肝素。 分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的临床应用:妊娠期间抗凝 瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.02.5，以减少对胚胎
16、的影响。 欧洲指南认为，妊娠期间华法林的剂量如果不超过5mgd，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周。 ACCP9建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第612周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。 妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予低分子肝素，但是分娩后可以给予华法林。华法林抗凝治疗的中国专家共识，中华内科杂志2013年1月第52卷第1期.76-81.华法林的未来 由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症(特别是颅内出血)的风险低于华法林。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验。此外，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况做出处理(如催吐、洗胃、输注凝血因子等)。 迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用尚缺乏临床证据，这
