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1、1传染病数学模型的应用传染病数学模型的应用2概概 述述 2020世纪以来，传染病的防制工作取得重大进世纪以来，传染病的防制工作取得重大进展，但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的展，但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的重要问题。目前，传染病研究面临的挑战包括：重要问题。目前，传染病研究面临的挑战包括： （1 1）如何评估传染病在人群中的流行；）如何评估传染病在人群中的流行； （2 2）如何理解疾病感染和传播的机制；）如何理解疾病感染和传播的机制； （3 3）如何评价干预措施的效果。）如何评价干预措施的效果。 运用数学模型的方法，准确评价和预测传染运用数学模型的方法，准确评价和预测传染病的流行
2、动态有利于卫生保健部门提前作出正确病的流行动态有利于卫生保健部门提前作出正确的决策，合理分配资源，有效地预防和控制疾病的决策，合理分配资源，有效地预防和控制疾病的传播，同时也可以警示某传染病的严重程度，的传播，同时也可以警示某传染病的严重程度，引起公众对疾病危险性的认识。引起公众对疾病危险性的认识。3一、流行动态的估计和预测一、流行动态的估计和预测:反向计算反向计算法法 反向计算法（反向计算法（back-calculation）是一种）是一种利用某传染病感染与发病间潜伏期的信息、利用某传染病感染与发病间潜伏期的信息、通过观察得到的疾病发病率、估计继往感染通过观察得到的疾病发病率、估计继往感染率
3、的方法。理论上它可以用于任何传染病，率的方法。理论上它可以用于任何传染病，但最早由但最早由Brookmeyer和和Gail提出用于提出用于AIDS流行病学研究，现已广泛应用于此领域。流行病学研究，现已广泛应用于此领域。 4 其基本思想是运用由t时刻的期望累积病例数A(t) 、s时刻的感染率g(s)和潜伏期分布函数F(t)构成的卷积方程，即 如果病例数A(t)已知（可从疾病报告获得），且潜伏期分布F(t)可经流行病学研究估计而得，那么，通过对方程(1)反卷积可估计感染率g(s)；如果已知感染率g(s)和潜伏期分布F(t)，那么病例数A(t)可用卷积方程(1)估计或预测。 参数：参数：每年AIDS
4、报告人数或AIDS死亡报告人数；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡的潜伏期。tdsstFsgtA0)()()(5反向计算法中有许多不确定性来源：反向计算法中有许多不确定性来源： 首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的估计受流行病学研究中的误差和不确定性的影响，估计受流行病学研究中的误差和不确定性的影响，常用灵敏度分析来评价这些不确定性常用灵敏度分析来评价这些不确定性 。 另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有不同的传染病报告系统，其中有些可能不可靠，不同的传染病报告系统，其中有些可能不可靠，报告滞后
5、或不完整时有发生。报告滞后或不完整时有发生。 还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社区（国家）到另一个社区（国家）的移民（移入区（国家）到另一个社区（国家）的移民（移入或移出）所产生的影响。或移出）所产生的影响。总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的粗略（偏低）估计和预测。粗略（偏低）估计和预测。6二、自然史模型二、自然史模型 疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演变过程。变过程。 自然史研究的终点变量可以是二值结果（如自然史研究的终点变量可以是二值结果（如是否死亡
6、、是否复发或是否死亡、是否复发或HIVHIV感染后是否患感染后是否患AIDSAIDS等）、事件发生所需时间、或可重复测量的等）、事件发生所需时间、或可重复测量的生物标记物（如生物标记物（如AIDSAIDS病人的病人的CD4+CD4+细胞计数或细胞计数或HIV RNAHIV RNA计数）。可用标准的统计方法研究这计数）。可用标准的统计方法研究这些终点变量与预测因子间的关系，如些终点变量与预测因子间的关系，如LogisticLogistic回归或树状结构回归法、回归或树状结构回归法、Kaplan-Kaplan-MeierMeier曲线或乘积极限估计法（寿命表）、比曲线或乘积极限估计法（寿命表）、比
7、例风险模型或例风险模型或CoxCox回归。由于回归。由于HIVHIV感染时间和感染时间和AIDSAIDS发病时间都不能准确观察到，此时应考发病时间都不能准确观察到，此时应考虑双重删失或区间删失数据。虑双重删失或区间删失数据。7 在早期，在早期，CD4CD4细胞计数是最重要的研究细胞计数是最重要的研究HIVHIV感染自然感染自然史和评价治疗效果的生物标记物，近来史和评价治疗效果的生物标记物，近来HIV HIV 病毒负荷成病毒负荷成为研究中新的焦点，但经过小的修正后，为研究中新的焦点，但经过小的修正后，CD4TCD4T细胞计数细胞计数的建模方法学即可应用于病毒负荷的建模。一种考虑变的建模方法学即可
8、应用于病毒负荷的建模。一种考虑变量误差的线性混合效应模型来拟合量误差的线性混合效应模型来拟合CD4CD4细胞轨迹，即细胞轨迹，即i i = 1, = 1, ,n n, , 其中，矩阵其中，矩阵XiXi和和ZiZi由于依赖各时间观察测量值而受测量由于依赖各时间观察测量值而受测量误差的影响，误差的影响， 为总体参数，为总体参数，ii为服从独立同正态分布为服从独立同正态分布的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的 i i相相互独立。其基本思想是将总体互独立。其基本思想是将总体CD4CD4细胞曲线分解成两部细胞曲线分解成两部分：总体效应和个体随机效应。由
9、于治疗可在很大程度分：总体效应和个体随机效应。由于治疗可在很大程度上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个巨大的挑战。巨大的挑战。 iiiiiZXy8三、流行传播的确定性模型三、流行传播的确定性模型 标准的流行传播确定性模型为房室模型标准的流行传播确定性模型为房室模型(compartment model)(compartment model)。 以乙型肝炎病毒（以乙型肝炎病毒（HBVHBV）在人群中的感染和传）在人群中的感染和传播为实例，建立动
10、态模型。按照乙型肝炎感播为实例，建立动态模型。按照乙型肝炎感染传播的特征可以把人群划分为五个部分：染传播的特征可以把人群划分为五个部分：(1)(1)易感者，易感者，S S( (a,ta,t) )；(2)(2)潜隐者（从感染发潜隐者（从感染发展为传染的时期），展为传染的时期），L L( (a,ta,t) )；(3)HBV(3)HBV短期携短期携带者，带者，T T( (a,ta,t) )；(4)(4)慢性慢性HBVHBV携带者，携带者，C C( (a,ta,t) )；(5)(5)免疫者，免疫者，I I( (a,ta,t) ) 。这里，。这里，“a a”代表年龄，代表年龄，“t t”代表随访观察的年
11、数。代表随访观察的年数。9 模型参数定义如下：模型参数定义如下：( (a,ta,t) )为感染力；为感染力； 为从潜隐为从潜隐期到短期期到短期HBVHBV病毒血症的转变率；病毒血症的转变率；( (a a) )为从病毒血症为从病毒血症转变成转变成HBVHBV慢性携带的风险度；慢性携带的风险度；为从短期为从短期HBVHBV病毒血病毒血症到免疫者的单位时间转变率；症到免疫者的单位时间转变率；( (a a) )为为HBVHBV慢性携带慢性携带者的者的HBVHBV清除率；清除率；( (a a) )为为HBVHBV相关疾病的死亡率；相关疾病的死亡率；( (a a) )为与为与HBVHBV无关疾病的年龄别死
12、亡率；无关疾病的年龄别死亡率；VcVc( (a a, ,t t) )为为乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的HBVHBV房室模型房室模型可写为可写为 ：),()(),(),( ),(),(taSataVtattaSataSc),()(),(),( ),(),(taLataStattaLataL),()()(),( ),(),(taTaataLttaTataT),()()()(),()( ),(),(taCaaataTattaCataC),()(),()(),(),(),( ),(),(taIataCataTtaStaVttaIataIC10 通过流行病学调查资料
13、估计出模型中的各通过流行病学调查资料估计出模型中的各个参数之后，对上述微分方程积分可以求个参数之后，对上述微分方程积分可以求得在年龄得在年龄a a、时间、时间t t时各个变量时各个变量S(S(a,ta,t) )、L L( (a,ta,t) )、T T( (a,ta,t) )、C C( (a,ta,t) )和和I I( (a,ta,t) )的函数的函数值。这些数值既可描述疫苗接种前人群中值。这些数值既可描述疫苗接种前人群中HBVHBV的动态传播过程，也可以预测不同接种的动态传播过程，也可以预测不同接种覆盖率覆盖率VCVC( (a,ta,t) )时免疫后人群时免疫后人群HBVHBV的变化趋的变化趋
14、势，从而评价乙肝疫苗免疫的远期效果。势，从而评价乙肝疫苗免疫的远期效果。11 大规模免疫接种人群中大规模免疫接种人群中HBV携带率动态变化图携带率动态变化图12 不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图 接种覆盖率接种覆盖率(%）2040608010013不同接种覆盖率的慢性乙肝发病比动态变化图不同接种覆盖率的慢性乙肝发病比动态变化图 接种覆盖率接种覆盖率(%)(%)202040406060808010010014四、我国吸毒人群四、我国吸毒人群HIV/AIDS流行趋势分析流行趋势分析 离散型离散型HIV/AIDS传播动力学模型传播动力学模型15
15、 变量和参数的含义变量和参数的含义16 参数及初始值的确定参数及初始值的确定 171819 数值模拟结果数值模拟结果 数值模拟初始时间选为数值模拟初始时间选为19981998年，终年，终止时间选为止时间选为20102010年。并且采取下面年。并且采取下面3 3种数种数值模拟方案：值模拟方案： 202122 模型的补充说明模型的补充说明 在上述的在上述的3 3种方案中我们认为方案种方案中我们认为方案2 2的结果是比较合的结果是比较合适的。这样认为是基于以下的适的。这样认为是基于以下的2 2点理由。点理由。 第一，按照方案第一，按照方案2 2模拟时，模拟时，19981998年累计和现有感染年累计和
16、现有感染人数分别取为人数分别取为27.027.0和和20.720.7万。而据我国专家估计万。而据我国专家估计19981998年我国累计感染人数为年我国累计感染人数为4040万，其中静脉吸毒者所占的万，其中静脉吸毒者所占的比例为比例为69.469.4，因此可得出累计静脉吸毒人数约为，因此可得出累计静脉吸毒人数约为2828万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为21.521.5万。万。 第二，专家估计第二，专家估计20022002年我国累计感染人数为年我国累计感染人数为100100万，万，其中静脉吸毒者所占比例约为其中静脉吸毒者所占比例约为6060，也就是说静脉吸，也就是说静脉吸毒感染者累计约毒感染者累计约6060万，与我们预测的万，与我们预测的56.256.2万虽有一定万虽有一定差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国现差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国现有感染者约为有感染者约为8484万，其中静脉吸毒者所占比例约为万，其中静脉吸毒者所占比例约为4444，即静脉吸毒感染者约有，即静脉吸毒感染者约有3737万，与我们预测的万，与我们预测的39.43
