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1、第十八章神经系统遗传性疾病【教材精要】一、概述（一）定义神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病。（二）分类及遗传方式1 .单基因遗传病遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。2 .多基因遗传病3 .线粒体遗传病为母系遗传。4 .染色体病（三）症状体征1 .共同性症状和体征：包括智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍、痫性发作、眼球震颤、不自主运动、共济失调、行动笨拙、瘫痪、肌张力增高、肌萎缩和感觉异常，以及面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮肤毛发异常和
2、肝脾肿大等。2.特征性症状和体征（1）肝豆核变性的K-F环；（2）黑朦性痴呆的眼底樱桃红斑；（3）共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张；（4）结节性硬化症的面部血管纤维瘤等。（四）诊断步骤1 .搜集临床资料：包括发病年龄、性别、独特的症状和体征。2 .系谱分析：判定是否为遗传病，并区分遗传方式3 .常规辅助检查：包括生化、电生理、影像学和病理等。4 .遗传物质和基因产物检测：包括染色体检查，基因诊断和基因产物的检测。二、遗传性共济失调（）定义是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病。（二）Friedrich型共济失调1 .为常染色体隐性遗传。2 .通常4一15岁起病。3 .自下
3、肢向上肢发展的进行性共济失调，深感觉隙碍，腱反射消失。4 .构音障碍，脊柱侧凸、弓形足、心脏病，少数伴有糖尿病，视神经萎缩。5 .DNA分析FRDA基因GAA异常扩增。6 .出现症状5年内不能独立行走，1020年内卧床不起，平均死亡年龄约35岁。（三）脊髓小脑性共济失调1 .是遗传性共济失调的主要类型，包括SCAL21。2 .病因及发病机制相应基因外显子的CAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致。3 .主要病理改变：小脑、脑干及脊髓变性和萎缩。4 .共同症状体征（1）3040岁隐袭起病，缓慢进展，常染色体显性遗传。（2）肢体进行性共济失调，发音困难，意向性震颤，眼球震颤（3）肌张力障碍，腱反射
4、亢进，病理征，痉挛步态，深感觉障碍。（4）并有遗传早现现象是SCA突出的表现。5 .各亚型特点（1） SCAI眼肌麻痹，上视不能较明显；（2） SCAz上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显；（3） SCA3肌菱缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩成凸眼；（4） SCAs病情进展非常缓慢，症状较轻；（5） SCA6早期大腿肌肉痉挛，下视震颤、复视和位置性眩晕；（6） SCA?视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。（7） SCA8常有发音困难；（8） SCAIO纯小脑征和癫痫发作；三、排骨肌萎缩症（一）分型和病理改变1 .脱髓鞘（CMTl）型：NCV38cmSo病理改变为神经纤维呈对称性
5、阶段性脱髓鞘。2 .神经元（CMT2）型：NCV正常或接近正常。病理改变为轴突变性。（二）CMTl型临床表现1 .儿童或青春期发病，常有家族史。2 .缓慢进展的对称性双下肢无力，远端肌萎缩。3 .“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，垂足，弓形足、爪形手，脊柱侧弯。4 .感觉障碍，腱反射减弱或消失。5 .神经活检显示周围神经脱髓鞘和SChWan细胞增生，形成“洋葱头”样结构。（三）CMT2型临床表现1 .成年期起病，一般约25岁出现肌萎缩。2 .症状出现部位与CMTl型相似，程度较轻。3 .运动NCV正常或接近正常。4 .神经活检主要为轴突变性。四、线粒体肌病及线粒体脑肌病（）定义是遗传缺损引起线粒体代
6、谢的缺陷，使ATP合成障碍、能量来源不足导致骨骼肌不能耐受疲劳，称为线粒体肌病。如同时累积中枢神经系统，为线粒体脑肌病。（二）病理特征肌肉活检光镜下可见破碎红纤维；电镜下显示大量异常线粒体糖原和脂滴堆积，线粒体峭排列紊乱。（H）遗传特征母系遗传，DNA发现mtDNA缺失或点突变。（四）线粒体肌病临床表现（1）多在20岁时起病，男女均受累。（2）骨骼肌极度不能耐受疲劳，轻度活动即感疲乏。（3）常伴肌肉酸痛及压痛。（五）线粒体肌病分类和临床表现1 .慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）；1）儿童期起病，首发症状为眼睑下垂。（2）缓慢进展为全部眼外肌瘫痪。（3）部分病人有咽肌和四肢肌无力。2 .Keam
7、SSayre综合症（KSS）（1） 20岁起病，进行性眼外肌瘫痪。（2）视网膜色素变性。常伴心脏传导阻滞、小脑性共济失调、CSF蛋白增高。3 .线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征：（1）40岁前发病，表现突发的卒中样发作，偏瘫、偏盲或皮质盲。（2）反复癫痫发作，偏头痛和呕吐。（3）血和脑脊液乳酸增高。（4） CT和MRl可见枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致，常见脑萎缩，脑室扩大和基底节钙化。4 .肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维（MERRF）综合征（1）儿童期发病的肌阵挛性癫痫发作。（2）小脑性共济失调。（3）四肢近端无力。五、神经皮肤综合症（）定义神经皮肤综合征
8、是源于外胚层的器官发育异常所引起的疾病。临床特点是多系统、多器官受损。包括神经纤维瘤病、脑面血管瘤病和结节性硬化症。（二）神经纤维瘤病（NF）1.定义为常染色体显性遗传病，是基因缺陷使神经崎细胞发育异常导致多系统损害。2.诊断标准（美国NIH,1987）（I）NFI诊断标准6个或6个以上牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5mm,青春期后15mm;腋窝和腹股沟区雀斑；2个或2个以上神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；一级亲属中有NFI患者；2个或2个以上Lisch结节；骨损害。（2） NFII影像学确诊双测听神经瘤，一级亲属患NFll伴一侧听神经痛，或伴神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、SChWann细胞瘤中的两
9、种青少年后囊下晶状体浑浊。（三）结节性硬化（BoUrneVine病）诊断要点：常染色体显性遗传家族史典型皮脂腺瘤癫痫发作脑CT发现颅内钙化灶及室管膜下结节（四）脑面血管瘤病，又称StUrge-Weber综合症诊断要点：皮肤改变：三叉神经分布区内红葡萄色扁平血管痣。神经系统症状：癫痫发作，智能减退，偏瘫及偏身萎缩。眼部症状：30%患者有青光眼和凸眼，还可见有虹膜缺损和晶状体浑浊。【重点提示】神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病。重点掌握其分类、遗传方式、发病机制，共同性症状和特征性症状，诊断要点。【测试题】
10、一、名词解释1 .单基因遗传病2 .多基因遗传病3 .线粒体遗传病4 .皮肤牛奶咖啡斑5 .基因治疗6 .鹤腿7 .Keams-Sayre综合症8 .MELAS综合症9 .MERRF综合症10 .皮肤纤维瘤11 .LiSCh结节12 .皮脂腺瘤13 .“烛泪”征14 .BoUmevine病15 .StUrge-Weber综合症16 .Charcot-Marie-Tooth病二、填空题17 .神经遗传病可分为四大类：,如;,如;,如；,如。18 .遗传物质的检测包括、等。19 .染色体检查：检查,主要检查、等。20 .基因诊断主要用于遗传病,主要采用,和等。21 .基因产物检测：主要应用免疫技术
11、对,如。22 .遗传性共济失调三大特征、及o23 .Fridreich型共济失调是由于号染色体基因突变所致。24 .脊髓小脑性共济失调的共同特征是:,和。根据有无,及可归纳为三组个亚型。25 .腓骨萎缩症（CMT）根据分为I型和H型，前者是由于号染色体基因突变，使过度表达或异常所致；后者与号一号和一号染色体基因突变有关O26 .线粒体脑肌病主要包括,和等4种类型。三、选择题Al型题27 .关于Friedreich型共济失调下列哪项错误：A.多有脊柱畸形B.深感觉障碍C膝反射消失D.BabinSki征阳性E.中老年发病多见28 .关于脊髓小脑性共济失调下列哪项错误：A.同一家系的患者发病年龄和病
12、情相似B.可有眼肌麻痹C.远端肌萎缩D.键反射亢进E.深感觉障碍29 .关于腓骨肌萎缩病下列哪项错误：A.神经源性肌萎缩B.爪形手C.无感觉障碍D.鹤腿E.椎体束征阴性30 .关于线粒体肌病下列哪项错误：A.肌肉压疼B.肌肉肥大C.肌电图示神经源性损害D.活动后肌无力加重，休息后好转E.男女均可发病31 .呈母系遗传方式的是：A.线粒体遗传病B. FriedreiCh型共济失调C.肝豆状核变性D.神经纤维瘤病E.结节性硬化症32 .皮肤牛奶咖啡色斑最常见于：A脑血管瘤病B.神经纤维瘤病C.结节硬化症D.线粒体肌病E.共济失调毛细血管扩张症33 .面部皮脂腺瘤病最常见于：A.脑血管瘤病B.神经纤
13、维痛病C.先天愚型D.结节硬化症E.共济失调毛细血管扩张症Bl型题A.视网膜色素变性B.虹膜LiSCh结节C.角膜K-F环D.眼底樱桃红斑E.视网膜虫卵样钙化结节问题（3438）34 .肝豆状核变性35 .黑朦性痴呆36 .线粒体脑肌病37 .神经纤维瘤38 .结节性硬化症X型题39 .脊髓小脑性共济失调的临床特点包括:A.遗传早现现象B.共济失调多始于下肢C. CSF蛋白增高D. Gower征E. BabinSki征阳性40 .线粒体脑肌病的临床表现可有：A.偏头痛B.眼外肌麻痹C.四肢肌无力D偏瘫E.小脑性共济失调41 .神经纤维瘤的临床特点包括：A.皮脂腺瘤B.躯干四肢皮肤色素脱失斑C.
14、腋窝和腹股沟区雀斑D.额面部红葡萄酒色扁平血管痣E.耳聋42 .结节性硬化症的临床表现可有：A.皮肤牛奶咖啡斑B.“烛泪”征C.角膜K-F环D.神经纤维瘤E.青光眼四、问答题43 .何谓神经系统遗传病。44 .Friedreich型共济失调的临床特点如何。45 .腓骨肌萎缩症的临床特点是什么。【参考答案】一、名词解释1 .单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病，遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。2 .是一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等是常见的神经系统多基因遗传病。3 .由线粒体DNA突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑肌病等。4 .形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位的浅棕色至深棕色的皮肤色素斑，因其颜色而被称为牛奶咖啡色斑。多在出生时即可看到，其大小和数目有随年龄而增多趋势，是神经纤维瘤病的特征性表现，呈常染色体显性遗传。当有6个或6个以上的牛奶咖啡色斑，其中有些直径大于1.5Cm时可考虑本病。5 .基因治疗(genetherapy)是应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，以达到治疗遗传病目的，目前主要用于单基因遗传病的治疗。6 .腓骨肌萎缩症的患者小腿肌肉和
