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1、多粘菌素的临床应用 背景介绍化学结构杀菌机制抗菌谱与药敏折点耐药性药代/药动学研究临床应用不良反应小结目录CONTENTS背景介绍多重耐药菌，特别是多重耐药革兰氏阴性菌，已经成为当前人类生命多重耐药菌，特别是多重耐药革兰氏阴性菌，已经成为当前人类生命健康的主要健康的主要威胁。威胁。医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区，多重耐药的鲍曼医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区，多重耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（主要是肺克）是这些医院获得性不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（主要是肺克）是这些医院获得性感染的主要致病菌。感染的主要致病菌。碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一
2、道防线，但是近年来碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一道防线，但是近年来碳青霉烯的耐药率正逐年上升。碳青霉烯的耐药率正逐年上升。目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65%以上，而铜绿假单以上，而铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20%。河南的耐药。河南的耐药形式更加严峻。形式更加严峻。 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重
3、新引起了人们的重视。新引起了人们的重视。 多粘菌素是一组碱性多肽类抗菌药物的总称，最早于多粘菌素是一组碱性多肽类抗菌药物的总称，最早于1947年在多粘芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到，并于年在多粘芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到，并于1959年开始应用于临床抗革兰阴性菌的治疗。但由于严重的肾年开始应用于临床抗革兰阴性菌的治疗。但由于严重的肾毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。化学结构化学结构 临床上常用多粘菌素临床上常用多粘菌素B和和E均为混合物，生产厂家不同主要均为混合物，生产厂家不同主要成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差成分的含量有差异，同一个厂
4、家不同批次生产含量也有差异。异。 多粘菌素多粘菌素B为硫酸盐制剂，为硫酸盐制剂，1 mg相当于相当于10 000 IU。 多粘菌素多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，使用时应特别注意：使用时应特别注意： 30 mg多粘菌素多粘菌素E基质（基质（CBA）相当于）相当于80 mg多粘菌素多粘菌素E甲磺酸盐（甲磺酸盐（CMS），相当于多粘菌素），相当于多粘菌素E 100万万IU。杀菌机制 “自发摄取自发摄取”理论：理论： 多粘菌素是两性化合物，通过与细菌细胞膜的接触，多多粘菌素是两性化合物，通过与细菌细胞膜的接触，多粘菌素分子中聚阳离子环与革
5、兰阴性菌细胞膜上的脂蛋粘菌素分子中聚阳离子环与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，导致外膜的白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，导致外膜的通透性增加，胞内物质外漏，细菌菌膨胀、溶解死亡。通透性增加，胞内物质外漏，细菌菌膨胀、溶解死亡。 “中和内毒素中和内毒素”作用：作用： 多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘菌素可以显著降低炎症因子的表达。菌素可以显著降低炎症因子的表达。抗菌谱与药敏折点 窄谱抗生素，只对革兰阴性
6、菌敏感窄谱抗生素，只对革兰阴性菌敏感 。 对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属和柠檬酸杆菌属敏感。和柠檬酸杆菌属敏感。 最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌活性。活性。 部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷氏菌属、洋葱伯克氏菌、氏菌属、洋葱伯克氏菌、普罗维登斯菌属普罗维登斯菌属对多粘菌素天对多粘菌素天然耐药。然耐药。抗菌药物
7、抗菌药物CLSI（mg/L）EUCAST（mg/L）SIRSIR多粘菌素多粘菌素E铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌2484-4鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌2-42-2肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌-2-2多粘菌素多粘菌素B铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌248-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌2-4-肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌-多粘菌素多粘菌素B B和多粘菌素和多粘菌素E E对不同细菌的药敏折点对不同细菌的药敏折点 CLSI：美国临床实验室标准化协会；：美国临床实验室标准化协会；EUCAST：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会微生物敏感敏感耐药耐药不动杆菌属2mg/L4mg/L铜绿假单胞菌
8、铜绿假单胞菌2mg/L4mg/L微生物野生型野生型非野生型非野生型产气肠杆菌2mg/L4mg/L阴沟肠杆菌2mg/L4mg/L大肠埃希菌2mg/L4mg/L肺炎克雷伯菌2mg/L4mg/LCLSI/ /EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点联合工作组关于粘菌素的折点 耐药性 细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰，细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰，导致细菌与脂多糖亲和力降低。导致细菌与脂多糖亲和力降低。 早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导。早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导。2015年年底中国第一次报道质粒介导的多粘菌素耐药基底中国第一次报道质粒
9、介导的多粘菌素耐药基mcr-1，并证，并证实实mcr-1可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科外的细菌。外的细菌。 目前假单胞菌属、不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素目前假单胞菌属、不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素的耐药率低。的耐药率低。 2017年年CHINET显示铜绿假单胞菌、不动杆菌属对多粘菌显示铜绿假单胞菌、不动杆菌属对多粘菌素素B的耐药率仅为的耐药率仅为0.9%和和0.1%，大肠埃希菌和克雷伯菌属，大肠埃希菌和克雷伯菌属对多粘菌素对多粘菌素B的耐药率的耐药率*分别为分别为4.6%和和3.6%Emergence of plasmid-
10、mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis, 2016, 16(2):161-168 .2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志, 2018, 18(3):241-251. 药代学研究 多粘菌素多粘菌素B和多粘菌素和多粘菌素E的药代动力学相差较大：的药代动力学相差较大： 多粘菌素多粘菌素 的给药形式是活性药物，注射
11、后直接具有的给药形式是活性药物，注射后直接具有抗菌活性。抗菌活性。 多粘菌素多粘菌素E是非活性的前体药物，必须要在体内经水解是非活性的前体药物，必须要在体内经水解转化成黏菌素才具有抗菌活性。转化成黏菌素才具有抗菌活性。 多粘菌素多粘菌素 B 药代动力学的相关研究较少。药代动力学的相关研究较少。 多粘菌素多粘菌素 B 给药形式是活性的药物，在体内可以直接发挥给药形式是活性的药物，在体内可以直接发挥抗菌作用。抗菌作用。 多粘菌素多粘菌素 B 主要经非肾脏途径排泄，主要经非肾脏途径排泄， 在尿中的浓度相对较在尿中的浓度相对较低（低（4%），不应该用于治疗下尿道感染。），不应该用于治疗下尿道感染。 C
12、MS在体内主要经肾脏排泄，仅少部分（在体内主要经肾脏排泄，仅少部分（30%）转化为活）转化为活性物质黏菌素。黏菌素主要经非肾途径排泄。性物质黏菌素。黏菌素主要经非肾途径排泄。 在肾脏中在肾脏中CMS的排泄率远高于转化率，因此经常药物还没的排泄率远高于转化率，因此经常药物还没来得及转化就已经排泄很大部分。来得及转化就已经排泄很大部分。 转化率的多少主要取决于患者的肾功能，转化率的多少主要取决于患者的肾功能， 患者肾功能下降患者肾功能下降时，时，CMS排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。 CMS、黏菌素均能通过连续性静脉静脉血液透析滤过或、黏菌素均能通过连续性静脉静脉血
13、液透析滤过或者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常低。低。药效学研究 浓度依赖性，快速杀菌剂浓度依赖性，快速杀菌剂 有异质性耐药、接种效应的特点有异质性耐药、接种效应的特点 仅有微弱仅有微弱PAE效应，且不同菌株之间差异较大效应，且不同菌株之间差异较大PK/PD PK/PD 参数目标为参数目标为fAUC/MIC，动物模型显示，动物模型显示fAUC24h/MIC 20能够达到较好的杀菌效果。能够达到较好的杀菌效果。 多粘菌素对产生物膜细菌杀菌活性降低，对于粘液性铜绿假多粘菌素对产生物膜细菌杀菌活性降低，对于粘液性铜绿假单胞菌要达到更高
14、的单胞菌要达到更高的fAUC/MIC才能获得较好的杀菌效果才能获得较好的杀菌效果 多粘菌素多粘菌素B： 静脉注射：静脉注射：15 00025 000 IU/kg (1.52.5 mg/kg)，分两，分两次给药，次给药，q12 h 肌肉注射：肌肉注射： 25 00030 000 IU/kg (2.5 3.5 mg/kg），分），分四到六次给药，四到六次给药，q46h 鞘内或脑室内给药：鞘内或脑室内给药：50 000（5mg），），qd，治疗，治疗34天天后，后，qod，至少，至少2周。周。 肾功能不全时肾功能不全时: :减少剂量，最大减少剂量，最大15 000 IU/kg /d (1.5 mg/
15、kg/d )。给药剂量 多粘菌素多粘菌素E（CMS），基于英国说明书：），基于英国说明书： 小于等于小于等于60 kg的患者的患者: 静注静注/肌注肌注 46 mg/kg/d of CMS （50 00075 000 IU/kg/d），分三次给药；），分三次给药； 大于大于60 kg的患者的患者:静注静注/肌注肌注 80160 mg of CMS (12 MIU) ，q8h； 吸入途径给药：吸入途径给药： 12 MIU 每天两次（最大剂量每天两次（最大剂量2MIU 每每天三次）。天三次）。 基于美国说明书：基于美国说明书： 2.55 mg/kg/d of CBA （75 000150 000
16、IU/kg/d）24次次给药。肥胖人群应根据理想体重给药。给药。肥胖人群应根据理想体重给药。肾功能不全时肾功能不全时肾脏损害程度正常轻度中度重度肌酐清除率8050-7930-4910-29剂量2.5-5 mg/kg/d，分2-4次给药2.5-3.8 mg/kg/d，分两次给药2.5 mg/kg/d，分两次或每日一次给药1.5 mg/kg，每36小时给药一次基于最新基于最新PKPK研究的剂量推荐研究的剂量推荐研究显示现有说明书中多粘菌素的推荐剂量偏低研究显示现有说明书中多粘菌素的推荐剂量偏低 对于多粘菌素对于多粘菌素B： 目前说明书剂量（目前说明书剂量（1.52.5 mg/kg/d）可能适用于）可能适用于MIC1 mg/L的阴性菌感染的病人。的阴性菌感染的病人。 对于对于MIC = 2 mg/L的阴性菌感染或是严重感染，剂量可的阴性菌感染或是严重感染，剂量可能需要提高至能需要提高至3 mg/kg/d。 非肥胖患者应使用实际体重。非肥胖患者应使用实际体重。 肾功能损害患者无需调整剂量。肾功能损害患者无需调整剂量。Population pharmacokinetics of intraven
