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1、2022中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(最全版)摘要胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)是一种具有高度异质性的肿瘤。根据2019版世界卫生组织消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，GEP-NENs包括分化良好的神经内分泌瘤、分化差的神经内分泌癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤根据有无功能分为功能性神经内分泌肿瘤和无功能性神经内分泌肿瘤。中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会专家结合国内外研究进展，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新，共识的内容包括了GEP-NENs的流行病学、临床表现、生化与影像检查、病理特征以及治疗与随访等。【关键词】胃肠胰神经内分
2、泌肿瘤；诊断；治疗；专家共识神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1.asms,NENs)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneop1.asms,GEP-NENS)主要发生在消化道或胰腺，能产生胺类物质和肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)等。中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofC1.inica1.Onco1.ogyzCSCO)神经内
3、分泌肿瘤专家委员会于2013年和2016年制定了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)，使全国医师对GEP-NENs的认识得到了提高。经过6年的临床实践，结合国内外最新研究进展，专家委员会组织讨论，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新。本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1.asms,pNENs),第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestina1.neuroendocrineneop1.asms,GI-NENs)o近40年来，随着内镜和生
4、物标志物等技术的进步，NENs的诊断水平不断提高。美国监测、流行病学与最终结果数据库数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升，其发病率在过去40年内上升了6倍；截至2012年,NENs发病率为6.98/10万，其中pNENs发病率为0.48/10万,GI-NENs发病率为3.08/10万，胃肠胰神经内分泌癌(gastroenteropancreaticneuroendocrinecarcinoma,GEP-NECs)的发病率为0.4/10万，GEP-NENs约占NENs的55%70%o英国公共卫生署数据显示,2018年NENs发病率约为9/10万，PNENS和直肠NENs发病率上升较为明显，
5、虽然GI-NENs仅占胃肠道恶性肿瘤的2%,但是其患病率仅次于结直肠癌，超过17/10万，居胃肠道肿瘤的第2位。日本国家癌症登记中心数据显示,2016年GEP-NENs发病率为3.532/10万,其中最常见的原发部位为直肠(53%)其次是胰腺(20%厢胃(13%)o国内23家中心共同统计了20002010年我国GEP-NENs的流行病学情况共收集了2010例患者,常见的原发部位是胰腺(31.5%直肠(29.6%)和胃(27.0%),而小肠(5.6%)和结肠(3.0%)NENs所占比例相对较小。东西方NENs的好发部位存在较大差异。美国GEP-NENs最常见的原发部位是小肠，其次是直肠、胰腺和胃
6、。但亚洲小肠原发NENS却十分罕见,如日本小肠NENs仅占所有GEP-NENs的1.%o英国GEP-NENs虽然最常见的原发部位也是小肠，但是阑尾位列第3位，发病率为0.95/10万。一.pNENs(-)临床表现pNENs包括分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETs)和分化差的神经内分;必癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs)f根据有无功能分为功能性pNENs和无功能性pNENso由于pNENs类型和分化程度各异，导致pNENs的症状和体征不典型，临床表现多样。1.功能性胰腺神经内分泌瘤(pancreaticneuroendocrin
7、etumors,pNETs)常见功能性pNETs有胰岛素瘤和胃泌素瘤，其次为胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽(vasoactiveintestina1.peptide,VIP)瘤、分泌ACTH和导致库欣综合征的NETS、导致类癌综合征的NETS、导致高血钙的NETs以及非常罕见的异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的NETS等(表1)。表1功正性|、ET、的常见光和临床展现肿峭类型PNET”中的占It分泌激素M移占比(%)主要件状实验室指好胰岛家梅2(*3也腆岛案70饰以病、胆H加,腹泻(秘状可能不翅N)生长律索、篇化由红旗门ACTIIftt少见Acn1.95许欣然合征ACTH.皮
8、质睥VIP麻2%*4%VIP40-7()彼泻、缸脚机症,脱水电解质、IP注：J,、EN:腆瞅神经内分泌肿描：Aen1.：/什I喊皮质激素：UP：血管活件随Itt(1)胰岛素瘤：胰岛素瘤又称胰岛细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征，为器质性低血糖症中较常见的病因。胰岛素瘤约90%为单个肿瘤,也可多发；约90%的肿瘤位于胰腺内，发生在胰头、胰体和胰尾部的各占1/3；肿瘤大多体积较小(82%的肿瘤2cm,47%的肿瘤Icm)o99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖相关症状，包括对中枢神经系统的影响，如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放，如出汗、震颤和心悸等。由
9、于症状复杂多样,临床上容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能确诊。因此，当患者出现不明原因的清晨昏迷、Whipp1.e三联征(即低血糖症状、血糖水平2.2mmo1.1.进食或静脉注射葡萄糖后症状能改善)时，应首先考虑排除胰岛素瘤。有研究表明，约18%的患者仅表现为餐后低血糖，21%的患者既往诊断为糖耐量异常或2型糖尿病，即口服葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌模式改变。(2)胃泌素瘤：胃泌素瘤多位于十二指肠或胰腺，包括散发性佐林格-埃利森综合征(Zo1.1.inger-E1.1.isonsyndrome,ZES)和遗传性的ZES。遗传性ZES即多发性内分泌腺瘤病1型(mu1.tip1.eendocri
10、neneop1.asiatype1,MEN1),是一种常染色体显性综合征,约占ZES的20%30%oZES主要因胃酸分泌过多产生一系列临床表现，包括单发性和多发性十二指肠溃疡、消化道症状、gastroesophagea1.ref1.uxdisease,GERD)和腹泻，多数患者是因为长期难治的消化性溃疡(pepticu1.cerdisease,PUD)和(或)GERD最终才得以确诊。近年来，由于质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)的广泛使用，多发性溃疡已经越来越少见，胃泌素瘤的症状越来越不典型，影响及时诊断，通常从出现症状到确诊需要5.2年。由PUD和(或)GERD
11、引起的腹痛占75%98%,腹泻占30%73%,烧心占44%56%,出血占44%75%,恶心、呕吐占12%30%,体重减轻占7%53%o(3)罕见的功能性pNETs(rarefunctiona1.p-NETsfRFTs):胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤等大部分RFTs诊断时即存在远处转移,5年生存率与肿瘤的生长速度相关,而与激素分泌水平无明显关系。2 .无功能性pNETs(non-functioningpNETs,NF-pNETs)NF-pNETs约占所有pNETs的60%90%。在血液和尿液中可能有肿瘤标志物如嗜络粒蛋白A(ChromograninA,CgA)或激素水平的升高(
12、如降钙素等)，但并不表现出特异的临床症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻、黄疸和胰腺炎等，也可能出现转移相关的症状。3 .遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。（1）MEN1约20%的胃泌素瘤、5%的胰岛素瘤或RFTS为MEN1.MEN1.通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺NETS、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。（2）视网膜小脑血管瘤疾病（vonhippe1.-1.indaudisease,VH1.）:10%17%的VH1.合并NF-pNETs,可累及多个器官组织，包括肾（肾
13、透明细胞癌）、肾上腺（肾上腺嗜铝细胞瘤）、中枢神经系统（血管母细胞瘤）、眼（视网膜血管母细胞瘤）、内耳（内淋巴囊肿瘤）、附睾（附睾囊腺瘤）及胰腺（浆液性囊性肿瘤和NETs）o（3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1,NF-I）:NF-I称为VonReck1.inghausen综合征（冯雷克林霍森综合征）、多发性神经纤维瘤综合征。NF-I中有010%合并NETs,最常见的是十二指肠生长抑素瘤，也有少部分为pNETsoNF-I常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡地99%）、多发性神经纤维腐99%）、皮肤褶皱处的雀斑（85%X虹膜错构瘤（1.isch结节，95%）、视神经胶质瘤和骨的
14、发育异常；中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。另外，少数患者会出现肾动脉狭窄和嗜铭细胞瘤以及难以控制的高血压。（4）结节性硬化：少部分结节性硬化患者患有pNETs,主要为结节性硬化症（tuberoussc1.erosiscomp1.ex,TSC）1和2的基因突变所致，通常为TSC2突变。患者可出现神经系统症状癫痫、智力障碍和自闭症皮肤改变(面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮斑)以及错构瘤结节(皮质结节、心脏横纹肌瘤、脑室壁室管膜下小结节、肾血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病)。(二)生化指标血浆CgA是一种由439个氨基酸组成的分子量为48kD的耐热性、酸性、亲水性分泌蛋白，广泛存在于神
15、经内分泌细胞的嗜铝性颗粒内。CgA曾被认为是NENs重要的的标志物，但由于其检测结果受药物或非肿瘤性疾病影响，在NEN诊断与预后判断中的价值有限。神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificeno1.ase,NSE)也是NENs常用的血清标志物。少部分pNENs合并类癌综合征时可释放大量5-羟色胺(5-hydroxytryptaminez5-HT),进一步代谢生成5-羟口引咪乙酸(5-hydroxyindo1.eaceticacid,5-HIAA)o测定24h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。部分不典型类癌综合征的患者血液中5-HT或尿液中5-HIAA水平正常。但目前我国CgA及5-HIAA检测均未应用于临床。对于功能性NENs,应根据不同的肿瘤类型选择不同的生化指标进行检测，具体如下。1.胰岛素瘤:应通过72h饥饿试验(有研究认为48h即可)进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：(1)血糖2.22mmo1.1.(40mgd1.),(2)胰岛素水
