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1、2023连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南(最全版)【摘要】连续性肾脏替代治疗(continuousrena1.rep1.acementtherapy,CRRT)是一项持续的血液净化技术，血液经过体外循环时可导致血小板活化并激活内源性、外源性凝血途径导致体外循环凝血发生，不仅导致CRRT治疗中断、治疗效率下降、血细胞消耗,而且导致血管通路并发症增加、医疗费用增加及医源性感染的风险增加。因此，安全有效的抗凝策略在CRRT过程中显得尤为关键。故而，中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南工作组。指南工作组通过对此领域文献的系统全面检索、数据分析及专业讨论从CRRT抗凝评估与监测、局部枸椽酸抗
2、凝CRR1.系统性抗凝CRRT及无抗凝剂CRRT4个方面构建了CRRT的抗凝管理指南。该指南基于CRRT抗凝的循证医学证据及临床经验,有利于规范CRRT抗凝技术，减少CRRT患者的抗凝相关并发症,延长体外循环寿命。【关键词】连续性肾替代疗法；血液凝固；抗凝药；指南；局部枸椽酸抗凝连续性肾脏替代治疗(continuousrena1.rep1.acementtherapy,CRRT)被广泛应用于临床危重症的救治。体外循环的凝血是CRRT所面临的一个重要问题，频繁的凝血不仅会缩短宝贵的治疗时间，增加治疗成本和医护人员的工作量，同时会造成患者丢失较多的血液和需要更多地输血，因此，减少体外循环的凝血、延
3、长滤器及管路的寿命具有重要的临床意义。为防止血液在体外凝固，需进行预防性抗凝治疗。抗凝剂能很好地预防体外循环凝血的发生，但过度抗凝又会导致出血，因而，理想的抗凝措施应该易于实施和监测，且具有较少的不良反应和较高的成本效益。但是目前国内尚没有关于CRRT抗凝的指南，使得CRRT抗凝无行业标准可循。CRRT作为急危重症患者治疗的重要组成部分，目前有必要且有条件基于循证证据和专家意见制订CRRT抗凝的管理指南，以合理利用CRRT抗凝技术,规范国内CRRT临床操作。2020年5月中华医学会肾脏病学分会成立了CRRT抗凝管理指南小组，其成员由肾脏内科及重症医学科构成。指南小组通过召开网络工作会议，讨论指
4、南相关问题。根据既往工作经验、会议讨论和互审结果，确定了CRRT的抗凝管理指南应包括4个方面内容，即CRRT抗凝评估与监测、局部枸椽酸抗凝CRRT.系统性抗凝CRRT及无抗凝剂CRRTe指南小组继而成立专题组，每个专题组由2名或3名成员组成，负责其中一个方面的内容，完成相关文献的查阅、意见收集和指南条目撰写初稿。每个专题组有1名成员负责专题内涵的科学性、临床定位以及与其他专题的协调一致性。经过6轮网络会议的讨论,指南小组最终形成了4个专题的CRRT抗凝管理体系。参考推荐意见分级的评估、制定及评价(gradingofrecommendationsassessmentdeve1.opmentand
5、eva1.uation,GRADE)方法1确立本指南的证据质量及推荐强度原则(表1),根据CRRT抗凝管理指南条目的理论依据、科学性、创新性及可行性进行综合考虑，对推荐意见的强度和循证医学证据的质量进行评估,基本符合GRADE系统证据质量及推荐强度原则。于2020年7月起，CRRT抗凝管理指南小组召开多次指南会议集中讨论，记录每位发言者对指南的意见和建议。随后,4个专题小组对指南初稿进行互审，所有参与专家针对每个指南条目进行点评并提出修改建议。接着，指南小组根据互审意见，再次修改及增补最新文献，并于2021年8月完成CRRT抗凝指南的撰写工作。表1本指南的证据质垦及推荐强度级别证据评价及来源推
6、荐强度I级（强推荐）级（弱推荐）IB级（无推荐）证据质量A级B级C级D级肯定有效、无效或有害.明确利大于弊.M于A级证据或专家高度致的指南可能有效、无效或有害,利弊不确定或利弊相当.基于B、C级证据或专家共识不确定有效、无效或有害.其于D级证据或专家共识多个随机对照试验的VeS分析或系统评价:多个随机对照试脸或I个样本量足够的随机对照试脸（卷质量）至少1个较高质St的随机对照试验虽未随机但设计良好的对照试验,或设计良好的队列研究或病例对照研究无同期对照的系列病例分析或专家共设一、CRRT抗凝评估与监测推荐意见1 .患者需要CRRT之前才隹荐应先全面评估患者抗凝带来的可能获益及风险，再决定抗凝剂
7、的使用种类及方法，并根据患者的病情变化动态调整抗凝方案（工A%2 .对于没有合并活动性出血及凝血功能障碍,且未接受系统性抗凝药物治疗的患者，推荐在CRRT时使用抗凝药物（IB）OCRRT抗凝的目的是防止体外循环中的滤器或管路发生凝血，减少患者血容量丢失,使CRRT顺利进行。但是CRRT抗凝可能带来的益处必须与出血风险和经济问题（如工作量和成本）进行权衡2。凝血功能受损（如血小板减少、凝血酶原时间延长等）的患者由于潜在疾病（如肝衰竭等）的影响，可能无法从CRRT抗凝中获益。有研究显示，进行无抗凝剂模式的CRRT患者大多数为凝血功能障碍或出血高风险的患者3-5,滤器寿命平均为1248h6.对于大多
8、数伴有基础疾病（如人工心脏瓣膜、急性冠状动脉综合征等）的急性肾损伤（acutekidneyinjury,AKI）患者需要全身抗凝，这些患者大多数不需要额外的CRRT抗凝治疗，但应个体化进行评估。推荐意见3 .进行CRRT时,只要患者无使用枸椽酸禁忌,推荐使用局部枸椽酸抗凝,而不是肝素（IA1.4 .进行CRRT时，如果患者存在使用枸椽酸禁忌且无出血风险，建议使用普通肝素或者低分子肝素抗凝，而不是其他药物（I1.CI此推荐符合2012年改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:ImprovingG1.oba1.Outcomes,KDIGO）指南关于CRRT治疗AKI的抗凝推荐2。多项纳
9、入随机对照试验（randomized-contro1.1.edtria1.s,RCT）的系统评价指出，局部枸椽酸抗凝的体外循环寿命优于其他抗凝模式，而且出血风险更小7-10。在枸椽酸代谢稳定性方面，高钠血症、低钙血症、代谢性碱中毒等并发症可得到迅速控制且不引发严重后果11。近期一项大样本多中心RCT发现，对于合并AKI的重症患者，局部枸椽酸抗凝的抗凝效果明显优于普通肝素（体外循环寿命47h比26h,P0.01）,并能显著减少出血（5.1%比16.9%）及感染（4.9%tt20.3%）并发症12。普通肝素是目前最为常用的抗凝剂13,目前尚没有较好的RCT证据支持普通肝素和低分子肝素在CRRT中应
10、用的推荐，有小样本的前瞻性RCT比较了肝素与低分子肝素在CRRT中的抗凝作用，两者在出血并发症方面并无差异14-15,其中一项研究发现采用依诺肝素钠较普通肝素能延长CRRT体外循环的寿命（30.6h比21.7h,P=0.017）15o推荐意见5 .对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者，进行CRRT时，只要患者无使用枸椽酸禁忌，建议使用局部枸椽酸抗凝，而不是无抗凝剂模式（IIBI6 .对于合并出血风险且未接受抗凝药物治疗的患者，进行CRRT时，建议不使用局部肝素化的方式抗凝（IA1.此推荐符合2012年KDIGO指南关于CRRT治疗AKI的抗凝推荐2。近期存在活动性出血、近期创伤或手术（特
11、别是颅脑外伤或神经外科手术1视网膜出血、高血压失控等的患者，被认为是出血高危人群。在上述患者中，系统性抗凝（例如肝素或低分子肝素）的好处可能不会超过出血的风险，他们应该（至少在初期）不进行系统性抗凝治疗，可使用局部枸椽酸抗凝的CRRT2o一项小样本的RCT显示,在高危出血的AK1.患者中，与无抗凝剂模式相比，局部枸椽酸抗凝是安全有效的，可以延长滤器寿命并减少血液丢失，但是需要进一步的研究来评估16。一项观察性前瞻性研究显示，局部枸椽酸抗凝对高危出血风险手术患者行CRRT是一种安全有效的方法，体外循环通畅性好,酸碱状态得到良好控制，未观察到临床相关的不良反应口刀。一项大样本多中心前瞻性RCT共纳
12、入212例患者及857次CRRT,发现局部枸椽酸抗凝效果明显优于局部肝素化(体外循环回路泵入鱼精蛋白)的抗凝方式(体外循环寿命39.2h比22.8h,P=0.004),而且局部肝素化组的患者出现了更多的抗凝相关不良反应口8o推荐意见7 .对于合并肝素相关性血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)的患者,推荐停用所有正在使用的肝素类药物(IA),并建议使用血栓抑制剂如阿加曲班(argatroban)或来匹卢定(Iepirudin)或者Xa因子抑制剂如达那肝素(danaparoid)或磺达肝癸钠(fondaparinux),而不是其他抗凝药物或无肝素抗
13、凝方式(CX普通肝素及低分子肝素用于CRRT抗凝均有可能发生HIT,一项系统评价共纳入了3篇关于术后抗凝的RCT,发现低分子肝素发生HIT的风险显著低于普通肝素(RR=0.23,95%CI0.070.73)19o有观察性研究也指出，相对于预防静脉血栓栓塞(venousthromboembo1.ism,VTE),肝素作为抗凝剂用于CRRT时发生HIT的风险可能更高20-21。关于CRRT治疗过程中发生HIT的诊断与处理，本指南参照2012年KDIGO-AK1.指南2和2016年美国胸科医师协会(AmericanCo1.1.egeofChestPhysicians,ACCP)第10版指南22。对于
14、高度怀疑HIT的CRRT患者应立即停用所有正在使用的肝素类药物包括CRRT预冲肝素盐水、抗凝剂、导管冲洗及封管液)，并推荐使用直接的血栓抑制剂(如阿加曲班或来匹卢定)或者Xa因子抑制剂(如达那肝素或磺达肝癸钠)，而不是其他抗凝药物或无抗凝剂方式。一项RCT比较了以阿加曲班与来匹卢定作为抗凝剂行CRRT的HIT患者，发现两种血栓抑制剂的抗凝效果相当，体外循环寿命分别为32h及27h,然而阿加曲班组的出血并发症明显低于来匹卢定组23。此外，一项荟萃分析纳入9项干预性对照研究，比较了阿加曲班、来匹卢定及比伐卢定用于治疗HIT的效果，发现在治疗效果与出血并发症方面差异并无统计学意义24。推荐意见8 .
15、合并肝硬化或肝衰竭患者在严密监测下可考虑使用局部枸椽酸抗凝,建议治疗模式采用连续性静脉-静脉血液透析(continuousvenovenoushemodia1.ysis,CVVHD)或者连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuousvenovenousKemodiafi1.trationzCVVHDF)(IC一项对28例失代偿性肝硬化或急性肝衰竭的危重患者进行了43次局部枸椽酸抗凝CVVHD的前瞻性观察性研究发现,尽管存在体内枸椽酸蓄积,但是局部枸椽酸抗凝可顺利进行,并未出现严重临床并发症25。一项多中心、前瞻性、观察性研究纳入了133例接受局部枸椽酸抗凝CVVHD的肝衰竭患者，仅3例患者
16、出现枸椽酸体内蓄积的现象，排除非凝血原因导致停止CRRT后，72hCRRT体外循环正常率高达96%26o近期一项系统评价共纳入10项关于局部枸椽酸抗凝CRRT治疗肝衰竭的患者,主要采用CVVHD或者CWHDF的治疗模式,结果显示平均体外循环寿命为55.9h,发生枸椽酸蓄积及出血并发症的比例分别为12%及5%,治疗过程中患者的血乳酸及胆红素水平并没有显著变化,但总钙/钙离子比值有升高趋势，治疗结束后碱中毒风险会增加27。二、局部枸椽酸抗凝CRRT推荐意见9 .在局部枸椽酸抗凝中需要监测两种钙离子浓度:体外循环钙离子浓度保持在0.250.40mmo1./1.可以达到良好的局部抗凝效果（C）;体内钙离子浓度保持在正常生理范围1.113mmo1./1.（C由
