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1、尿崩症诊疗规范2023版尿崩症(diabetesinsipidus,DI是指精氨酸血管升压素(argininevasopressin,AVP或称抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH口分泌不足或肾脏对AVP反应缺陷，临床表现为一组以烦渴多饮、排出大量低渗尿为特征的症候群。尿崩症分为四种类型：中枢性尿崩症、肾性尿崩症、妊娠期尿崩症和原发性烦渴症。【AVP的生理与作用机制】AVP最初以多肽前体的组成成分在下丘脑视上核、室旁核神经元内合成，该前体分子包含AVP神经垂体素(neurophysin)和共肽素(copeptin)。然后，前体分子进入高尔基体内进一步加工，并逐渐沿神经垂体
2、束轴突流向神经垂体。在流动过程中通过酶的作用产生活性九肽，即为AVP,以囊泡的形式存在于神经轴突远端即神经垂体中，当机体需要时以胞吐形式释放入血。AVP释放入血后的半衰期为10-30分钟，主要在肝脏和肾脏降解清除。AVP是一个九肽，其中六个氨基酸由一个二硫键构成环状结构，C端由三肽连接。AVP最主要的作用是调节机体水的稳态和渗透压，其作用通过AVP受体介导。AVP与肾集合管上皮主细胞浆膜面G蛋白偶联的V2受体结合，激活腺昔酸环化酶，增加细胞内CAMP水平。CAMP激活蛋白激酶A,导致水通道蛋白2(叫UaPOrin2)的磷酸化和激活，并促使其插入小管细胞管腔面细胞膜，进而增加肾集合管细胞对水的渗
3、透性而浓缩尿液。V2受体的激活也增加水通道蛋白2的合成。高浓度AVP还有其他作用：引起皮肤、胃肠道血管平滑肌收缩、肝脏糖原分解、通过刺激促肾上腺皮质素释放因子(CRF)促进ACTH释放。这些作用由AVP受体Ia(V1.a)和Ib(VIb)介导。AVP分泌主要通过血浆有效渗透压进行调节。下丘脑特化的细胞上的渗透压感受器对血浆钠和某些溶质浓度的细微变化十分敏感，并具有设定AVP释放的血浆渗透压阈值的作用。当低于此阈值时，AVP被抑制引起最大限度的尿液稀释；当高于此阈值时，AVP快速释放达到足够的抗利尿作用。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小范围内。引起AVP释放的因素包
4、括：血容量下降、低血压、神经递质、药物等。肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有拮抗作用。【病因与发病机制】根据病因不同将其分为四类：中枢性尿崩症、肾性尿崩症、妊娠期尿崩症和原发性烦渴症。临床常见的是中枢性和肾性尿崩症。(一)中枢性尿崩症(CentraIdiabetesinsipidus,CDI)主要病因是由于各种原因导致的AVP合成和释放减少引起的尿液浓缩障碍，表现为烦渴多饮、大量低渗尿，血浆AVP水平降低，应用外源性AVP有效。1 .特发性CDI3O%-5O%的CDI是特发性的，由下丘脑核团中分泌AVP细胞的破坏引起，并有证据显示与自身免疫有关，表现为垂体柄和神经垂体的淋巴细胞性炎症反应。
5、特发性CDI患者也可能存在或发生腺垂体激素缺乏。部分在诊断为CD1.数年后发生腺垂体病变的患者，可能有垂体或鞍上肿瘤，这表明初始异常是由隐匿性病理过程所致。2 .家族性和先天性疾病家族性CD1.也被称为家族性神经垂体性尿崩症(fami1.ia1.neurohypophysea1.diabetesinsipidus,FNDI),通常是一种由编码AVP基因的突变所致的常染色体显性遗传性疾病。其发病机制主要是内质网内错误折叠的AVP前体积累，诱导大细胞性神经元细胞死亡。Wo1.fram综合征(WO1.fiamSyndrOme)或DIDMOAD综合征(DIDMOADSyndrome)以CDI、糖尿病、
6、视神经萎缩和耳聋为特征。其遗传方式是外显不全的常染色体隐性遗传，至少由2种不同基因导致：WFS1.和ZCD2。在一些先天性脑中线结构异常的患者中可见CD1.例如，透明隔-视神经发育不良(SePtO-OPtiCdySP1.asia,SOD),其表型包括脑中线和前脑异常及视神经和垂体发育不全。3 .垂体占位性病变恶性肿瘤、肉芽肿、淋巴细胞性漏斗垂体炎(IymPhOCytiCinfiindibu1.oneuroHypophysitis)、颅咽管瘤(CraniOPharyngiOma)和发生于鞍上区下丘脑底部的原发性胶质细胞瘤常常引起尿崩症。大多数引起尿崩症的下丘脑垂体原发肿瘤生长缓慢,该区域任何生长
7、迅速的肿瘤均应考虑为转移性肿瘤。恶性肿瘤转移至后叶的概率是前叶的两倍，多因后叶血供直接来自动脉血。淋巴瘤和白血病也可导致尿崩症。垂体脓肿是引起尿崩症的少见原因。4 .神经外科手术或创伤尿崩症可发生于下丘脑垂体术后。50%-60%的垂体手术患者，在术后24小时内会发生尿崩症，但多数患者为一过性尿崩，会自行缓解，尤其是那些肿瘤切除局限于蝶鞍内的经蝶窦手术。仅有一小部分患者会成为永久性尿崩症。颅咽管瘤术后尿崩症的发病率高。手术引起垂体柄断裂的患者，可表现为三相尿崩症。第一相，尿崩症发生于术后第一个24小时内，由于轴突休克使轴突动作电位从细胞体到神经垂体轴突末端传递障碍所致。第二相是抗利尿期，由于此时
8、AVP是从变性的神经垂体轴突末端存储的囊泡中释放出来,因此在这一阶段的释放是不受调控的，过量的摄入液体可导致低钠血症和SIADHo当全部AVP释放之后，尿崩症再次出现，即进入第三阶段。此阶段可能为永久性尿崩症，或可以部分缓解或没有明显的临床表现。第二相可以单独存在。对此的解释是，仅有神经垂体部分轴突受到损伤，其余完整的轴突仍然能够分泌足量AVP,而不表现出第一相和第三相明显的尿崩症症状。但是，神经垂体储存着大量激素，即使一小部分神经元坏死也会引起足量不受控制的AVP释放，引起低钠血症。（一）肾性尿崩症肾性尿崩症有多尿、低渗尿的特点，但对外源性AVP缺乏反应，血浆AVP水平正常或升高，也由遗传性
9、和获得性因素所致。先天性肾性尿崩症有两种原因，V2受体突变和2型水通道蛋白突变。超过90%的肾性尿崩症见于男性X-性连锁隐性遗传，多为V2受体突变，其突变类型超过200种。水通道蛋白2基因可编码集合小管细胞中对AVP敏感的水通道，该基因突变引起的尿崩症多是常染色体隐性遗传。获得性肾性尿崩症往往与引起肾脏结构损伤的疾病或药物有关。尿液浓缩依赖于肾腌质内层保持高渗状态。其高渗状态的产生依赖于肾脏结构完整，包括亨氏祥和集合管结构完整，如此才可通过逆流倍增作用将水分重吸收。正常的血管结构对保持髓质内高渗环境也是必需的。广义的肾性尿崩症包括多种破坏肾脏结构的慢性肾脏疾病。但血管和解剖的异常导致的尿液浓缩
10、障碍并不是真正的肾性尿崩症，因为AVP的功能并无异常。多种肾脏疾病可以伴有肾性尿崩症的表现，包括慢性肾盂肾炎、镰状细胞疾病、常染色体显性遗传型囊性肾病变和髓质囊性肾病变、肾淀粉样变性、干燥综合征及镇痛药滥用引起的肾损伤。低钾血症、高钙血症和双侧尿路梗阻解除也可导致肾性尿崩症。锂盐是常见的引起获得性肾性尿崩症的药物。锂盐可导致尿素转运子减少，尿素重吸收减少，髓质内层渗透压下降。更严重时水通道蛋白2水平下降，导致集合小管水转运减少。肾性尿崩症还可由地美环素、西多福韦和麟甲酸（用于治疗H1.V感染者的巨细胞病毒感染）、两性霉素B、异环磷酰胺、氧氨沙星、奥利司他及去瓮肌昔导致。药物诱导的肾性尿崩症通常
11、可逆或部分可逆。（三）妊娠期尿崩症指在妊娠期发生的尿崩症，症状常在妊娠后3个月发生，多在分娩后几周消失或明显好转。妊娠一过性尿崩症分为两种类型，均与半胱氨酸氨基肽酶（催产素酶）有关。该酶也是一种血管升压素酶。第一型患者中，该酶活性极度异常升高，也称为妊娠期AVP抵抗型尿崩症。通常会伴有先兆子痫，急性脂肪肝和凝血功能异常。第二型是由于AVP代谢率加快，同时又伴有AVP功能处于临界状态的疾病，例如轻度肾性尿崩症或部分性中枢性尿崩症。这些患者AVP降解加快，神经垂体AVP合成与分泌的能力跟不上需求的增加，可以出现典型的尿崩症。该病患者血浆AVP水平降低，但对外源性AVP无反应。由于半胱氨酸氨基肽酶可
12、以降解AVP,但不能降解去氨加压素1.desmopressinE1.,因此这些患者应用去氨加压素有效。较少见的一种妊娠性尿崩症是由于渴感异常所致，如应用去氨加压素治疗常会导致水中毒。（四）原发性烦渴症（过量摄入水引起的尿崩症）原发性烦渴引起的多尿应与尿崩症相鉴别。目前尚无明确病理原因，推测该疾病可能是某种心理疾病，可能是生活习惯造成的，也可能与任何引起口干的药物有关，或与引起肾素、血管紧张素升高的任一疾病有关。【病理生理】当AVP分泌或作用降低到正常的80%-85%以下时，尿液浓缩功能消失，尿量明显增加，血浆渗透压升高，刺激渴觉中枢增加饮水，表现为多饮、多尿。渴觉正常，没有进食或饮水困难的患者
13、不会出现脱水。患者临床表现的严重程度各有不同。严重患者基础尿量可达到1015mmin,即使在严重脱水情况下AVP水平也不能升高。部分患者为部分性AVP合成/分泌或作用缺陷，在轻度的刺激下，如禁水、吸烟或迷走反射增强（恶心刺激）情况下，血浆AVP水平可以升高产生抗利尿作用，但是这些患者尿液最大渗透压仍然低于正常人。原发性烦渴患者渴觉阈值重新设定，渴觉阈值降低。给予这些患者禁水刺激，AVP水平可以升高至正常水平，但是尿液浓缩能力仍低于正常，主要因为长期烦渴多饮降低了肾髓质浓度梯度，使尿液浓缩功能减退。因此，原发性烦渴患者有时不易与部分中枢性尿崩症和部分肾性尿崩症患者相鉴别。【临床表现】中枢性尿崩症
14、可见于任何年龄，通常在儿童期或成年早期发病，男性较女性多见，男女之比约2：Io中枢性尿崩症症状的严重程度取决于引起AVP合成与分泌受损的部位和程度。视上核、室旁核内大细胞神经元消失90%以上时，才会出现尿崩症症状。因此，根据视上核、室旁核内大细胞神经元消失的程度，临床症状呈现从轻到重的移行过程，可以表现为亚临床尿崩症、部分性中枢性尿崩症和完全性中枢性尿崩症。-一般起病突然，日期比较明确。大多数患者均有多饮、烦渴、多尿。排尿频繁，尿色清淡，夜尿显著增多。一般尿量常大于4Id,多在U241.d,最多有达到39Id者。尿比重比较固定，呈持续性低比重尿，尿比重小于1.010,部分性尿崩症在严重脱水时可
15、以达到1.（HO。尿渗透压多数匚20OmOSm/1.。渴觉中枢正常者摄入水量和水排泄量大致相等。渴常很严重，喜冷饮。如果饮水不受限制，可影响到睡眠，消化系统甚至引起肾脏的病理改变。患者常表现为注意力不集中，体力下降，食欲缺乏，乃至工作、学习效率降低，但智力、体格发育接近正常。烦渴、多尿在劳累、感染、月经期和妊娠期加重。渴感中枢的正常反应保证了患者摄入足够的水分来补偿多尿引起的水分丧失，维持体内的水分平衡，因此不会发生脱水。一般情况下，血清钠和渗透压仅轻度升高。但如果患者因病情和条件所限不能摄入足够的水分，尤其是儿童，则会发生严重脱水。患者表现为无力、食欲缺乏、精神异常、虚脱，甚至危及生命。实验
16、室检查伴有严重的高血钠和血浆渗透压的升高。遗传性尿崩症患者常于幼年起病，因渴觉中枢发育不全，可引起严重脱水和高钠血症，常危及生命。肿瘤和颅脑外伤及手术累及渴觉中枢时，也可出现高钠血症，表现为谯妄、痉挛、呕吐等。当尿崩症合并腺垂体功能不全时，尿崩症症状会减轻，糖皮质激素替代治疗后症状会再现或加重。头部损伤和颅内手术损伤垂体和下丘脑引起的尿崩症可有三种不同的临床表现：暂时性、持续性和三相性。暂时性尿崩症常在术后第一天突然发生，在几天以内可以恢复，此类型最为常见，占50%60%.持续性者也于术后突然发生，但持续时间长，可达数周或为永久性。三相性的特征包括：急性期、中间期和持续期。急性期在损伤后发生，尿量突然增多，尿渗透压下降，持续45天；中间期尿量突然减少，尿渗透压增高，持续57天；接着进入持续期，表现为永久性尿崩症。颅脑损伤后引起的尿崩症需要考虑以下几点：第一，这些患者通常意识不清，缺乏正常渴感。第二，由于血容量不足，患者通常会接受大量补液，如输注葡萄糖
