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1、类风湿关节炎肾损害诊疗规范2023版类风湿关节炎GheUrnatOidarthritis,RA)为一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性结缔组织病，我国人群发病率为0.24%-0.4%,为自身免疫性结缔组织病之首。既往由于对本病肾损害认识不足，以致认为RA本身很少引起肾脏病变，但近20年来由于肾活检技术的广泛开展及免疫学研究的不断深入，发现RA肾脏损害并不少见。【类型】患者中可见多种不同的肾损害，概括而言包括三类：与RA本身相关的肾损害，RA治疗药物造成的肾损害，肾脏淀粉样变性。(-)与RA本身相关的肾损害由于RA属于自身免疫性疾病,活动期有明显的血清IgG、IgM等免疫球蛋白增富，高滴度的类风湿
2、因子(RF)阳性可以形成循环免疫复合物在肾小球内沉积或形成原位免疫复合物，肾组织免疫荧光可见系膜区及血管样有颗粒状免疫复合物及补体沉积。电镜下见电子致密物沉积，说明RA免疫学紊乱可造成肾小球肾炎。曾彩虹等曾分析了42例排除了药物相关的类风湿关节炎肾损害患者的临床和病理资料，病理改变以伴或不伴IgA沉积的肾小球系膜增生性病变最多(26.2%)；其次为膜性肾病(23.8%)；节段坏死性肾小球肾炎(16.7%),均见新月体形成，其中3例ANCA阳性：膜增生性肾炎(4.7%)o1 .系膜增生性肾炎(mesangia1.pro1.iferativeg1.omeru1.onephritis,MsPGN)是
3、RA原发性肾损害中最多见的病理类型，占RA肾损害的2&2%-77.8%。病理改变为肾小球系膜细胞和基质增生，程度一般较轻，基底膜不受累，免疫荧光检查系膜区有IgA、IgM、IgG及C3颗粒状沉积，可以IgA为主或IgM为主，也可能无免疫球蛋白沉积或仅C3沉积。临床大多表现为血尿及蛋白尿，少数可呈肾病综合征，肾功能损害很轻。2 .膜性肾病(MN)类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，本身可直接导致膜性肾病，为仅次于MsPGN的病理类型。与其他继发性膜性肾病一样，组织学除肾小球基膜内和上皮侧免疫复合物沉积，系膜区和内皮下可有少量免疫复合物的分布，同时可伴有不同程度的系膜增生性病变。以往认为MN主要继发于
4、青霉胺或金制剂治疗，但未经上述药治疗前也可发生MN,临床表现为肾病综合征，血M型磷脂酶A2受体(P1.A2R)抗体检测为阴性，进一步提示为继发性膜性肾病。M型P1.A2R被认为是成人原发性膜性肾病最主要的靶抗原，P1.AzR抗体可用于帮助判断是否为继发性膜性肾病。3 .血管炎类风湿关节炎相关的血管炎性肾损害，可伴或不伴ANCA阳性。Rother等对比了46例ANCA阳性和48例ANCA阴性的类风湿关节炎血管炎样肾损害患者发现，性别和发病年龄无统计学差异，但是ANCA阳性的类风湿关节炎患者发现肾损害时的病程更长，平均达12.8年，而ANCA阴性患者平均为7.8年，而且ANCA阳性患者预后更差。临
5、床表现为高血压、血尿、蛋白尿、少数表现为肾病综合征，肾功能减退较快。病理表现以肾脏小血管（主要见于叶间动脉和弓形动脉，小叶间动脉也可受累）节段性坏死为特点，坏死部位的主要结构为核崩解碎片及纤维素样蛋白。可用泼尼松、环磷酰胺、血浆置换改善病情，短期疗效较好，长期疗效仍有待提富。4 .其他其他少见的病理类型有膜增生性肾小球肾炎（MPGN）和新月体肾炎等。（二）继发性淀粉样变长期存在炎性疾病的患者可能出现继发性（AA型）淀粉样变性，但由于有了更为有效的炎症控制手段，目前继发性淀粉样变性在RA患者中相对罕见。病理表现为肾小球体积增大，淀粉样物质在肾小球基底膜及系膜区、肾小管间质和血管处沉积，基底膜增厚
6、，晚期毛细血管腔阻塞。免疫荧光检查可见较弱的免疫球蛋白和C3在肾小球毛细血管壁、系膜区、肾小管壁和间质小动脉壁沉积。电镜下可见系膜区和基底膜有特征性的无分支的排列紊乱的淀粉样纤维结构。淀粉样变肾病暂无特异治疗，一般会发展至慢性肾衰，但也有RA淀粉样变缓解的报道.RA淀粉样变可与MN同时或先后发生，也可与系统性血管炎和新月体肾炎同时发生。（三）药物性肾损害药物引起的肾脏损害是RA最常见的原因，从古老的金制剂，到最新的环抱素A均有较多的报道。1 .非苗体抗炎药（NSA1.DS）引起的肾损害NSA1.DS是当前各种关节肌肉疼痛使用最多的药物.NSAIDs虽经不断改进，已开发出选择性环加氯酶2抑制剂，
7、其对肾脏的损害仍不能完全避免。NSA1.DS肾损害临床表现复杂，可出现急性肾衰竭，长期服药者可出现蛋白尿、血尿，也可出现肾病综合征，也可表现为慢性间质性肾炎、肾小管性酸中毒、肾乳头坏死、继发性尿路感染，以及逐渐出现慢性肾衰竭。2 .青霉胺引起的肾损害青霉胺引起肾损害与剂量和用药时间相关，多发生在治疗224个月后，常引起蛋白尿和肾病综合征，病理上多为MN,少数为MSPGN,发病机制主要是青霉胺作为半抗原形成免疫性损害，及时停药或加用小剂量糖皮质激素后能消失。3 .环抱素A（CsA）引起的肾损害CSA作为一种新型免疫抑制剂，在器官移植广泛应用并取得较好的效果，由于其良好的选择性免疫抑制作用已被风湿
8、科及肾脏科广泛应用，近年来也被用于RA治疗，但CSA有肾毒性，因而可以引起CSA相关性肾病。CSA肾损害有急性和慢性两类。急性CSA肾损害主要表现为急性可逆性肾衰，病理上为急性肾小管坏死、肾间质充血水肿及淋巴细胞浸润，小动脉中层黏液样改变、肾小球有轻度系膜增生。慢性CSA肾损害多发生在用药1年以上患者，表现为蛋白尿、高血压及渐进性肾衰竭。病理上表现为肾小管萎缩，肾间质局灶性条带状间质纤维化,小动脉透明样变及肾小球硬化。4 .继发于甲氨蝶吟的肾损害甲氨蝶吟有免疫抑制和抗炎作用，主要由肾排出，其肾毒性与剂量有关海天560mgm2时很少发生肾毒性，而5OO-7500ndm2时常发生肾小管阻塞而导致急
9、性肾衰竭，除此之外，该药对肾小管也有直接毒性作用。适度水化（保持尿量100m1.h）,碱化尿液（保持尿pH7）可减少急性肾衰竭发生率。由于肾功能减退可使该药半衰期延长，故应根据肾功能调整用药剂量。【诊断】RA肾损害的诊断并无困难，既往由于对RA原发性肾损害认识不足而容易漏诊。药物引起的肾损害早期可能仅有轻微蛋白尿，特别是NSAIDS及CSA以肾小管间质损害为主的病变，尿常规检查往往阴性，而表现为肾小管功能障碍（多尿、夜尿、低渗尿及肾小管蛋白尿）及肾小管性酸中毒等，逐渐出现缓缓进展的慢性肾衰竭。因此，对RA肾损害诊断不能仅凭尿常规是否阳性作为诊断依据。由于RA肾损害可以表现多种类型，故提出以下几
10、点供诊断参考。1 .对未经药物治疗的RA,出现了蛋白尿、血尿、而血压或肾病综合征，应考虑RA引起的免疫复合物肾炎，必要时作肾穿刺明确诊断。2 .对未经治疗的RA,无明显原因出现急性肾衰竭，或蛋白尿、血尿、少尿及肾功能快速进展，首应考虑RA血管炎引起的急性肾衰竭。3 .服NSAIDS或CSA早期突然出现少尿、无尿，应立即作肾功能检查。以明确药物引起的可逆性急性肾衰竭。4 .RA在药物治疗期出现多尿，夜尿、口干、多饮，尽管尿常规正常，应作尿渗透压、尿PH及血液电解质，肾功能、CO?结合力检查，以确定是否为慢性小管间质性病变，肾小管性酸中毒以及慢性肾衰竭。5 .RA服用NSAIDS或止痛剂治疗期间，
11、可因RA肾损害的继发感染而反复出现尿路感染症状。6 .虽然服抗RA药期间出现的肾脏损害以药物性肾损害多见，但由药物引起的肾损害多与剂量和服药时间密切相关，因此，当肾损害类型与药物不符合时，不要轻易排除原发性肾炎的可能，或是二者合并，必要时应作肾穿刺以明确诊断。总之，既要想到RA肾损害可由药物引起，也应了解RA原发性肾脏病发生率是相当高的，避免对RA肾损害的漏诊或误诊。【治疗】对RA肾损害的治疗，首先在于预防，即积极治疗RA控制其活动，有可能防止肾脏损害发生.对一个RA肾损害的患者。首先鉴别是原发还是继发（包括药物性损害）。RA原发性各种肾脏病变，可用泼尼松及免疫抑制剂治疗，既可治疗RA,又可治疗其引起的免疫性肾损害。对继发性肾淀样变，有人主张可试用糖皮质激素.但多数不主张用。由药物引起的肾损害，首先停用该药，如早期及时停药，大多可以恢复，对由于金制剂或青霉胺引起的肾病综合征，在停药后加用糖皮质激素，多数患者有效。对已经出现慢性肾衰竭的患者，可按慢性肾衰竭处理。
