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1、阵发性睡眠性血红蛋白尿诊疗规范2022版阵发性睡眠性血红蛋白尿（ParOXySma1.nocturna1.hemog1.obinuria,PNH）系获得性造血干细胞基因突变引起红细胞对补体敏感所致的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿、潜在的骨髓衰竭和血栓形成。PNH是一种获得性造血干细胞克隆性疾病。位于X染色体上的P/G-A基因发生突变,使造血干细胞及其分化成熟的各种血细胞生成糖化磷脂酰肌醉锚（GPI-AnChOr）障碍,使得需要借助于GPI锚才能连接在细胞膜上的一组膜蛋白称为GP1.锚蛋白（GP1.-AP）缺失（图16-2-3-1）,其中包括一些补体调节蛋白，使异常血细胞对
2、补体敏感而破溶。正常红细胞有补体调节蛋白，能够保护红细胞免受自身补体的攻击，而PNH红细胞表面缺乏20种以上补体调节蛋白，故易受活化补体的攻击发生溶血，其中研究较清楚的补体调节蛋白有两种:CD55和CD59。PNH引起溶血的主要原因是CD59缺乏，而CD55的功能主要是防止补体的继续激活和放大。图16231糖化磷脂酰肌醇锚（GP1.锚）结构示意根据红细胞对补体敏感性的不同，将PNH红细胞分为三型：I型（补体敏感度正常）、II型（中度敏感）、型（高度敏感），溶血程度与对补体敏感的红细胞所占比例密切相关。若D1.型细胞占红细胞总量的半数以上，则经常有血红蛋白尿;若主要为H型细胞，则可见间断的血红蛋
3、白尿。H型红细胞CD55.CD59完全缺失，H型部分缺失，I型基本正常。【临床表现】本病少见，发病率在1/100万1.5/100万,亚洲高于欧美国家,我国北方高于南方。半数以上发生于2040岁的青壮年。男性患病多于女性。我国患者的临床表现与欧美病例有所不同，起病多隐匿缓慢，以贫血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少,血栓形成也比国外少。（一）贫血初诊时95%患者有贫血,54%呈全血细胞减少。PNH和AA关系相当密切，约25%-31%患者可以AA起病,经过一定阶段出现PNH的表现;或患者以典型的PNH起病,以后在疾病过程中发生骨髓再生障碍;亦可PNH伴AA特征或AA伴PNH特征；都可称AA-P
4、NH综合征，约占PNH病例的10%。（二）血红蛋白尿约3/4患者在病程中可有血红蛋白尿（hemog1.obinuria）发作,但以血红蛋白尿发作为首发症状仅占15.9%o可频发，也可偶发（发作间隔2个月），有的病例仅有尿隐血偶然阳性。以贫血为首发表现者，多在发病后半年至2年后进入血红蛋白尿发作期，最初较轻，发作次数少，以后逐渐加重，发作频繁。血红蛋白尿一般在晨起较重，呈红葡萄酒或红茶色、酱油样,轻者可无任何不适，重者有气短、面色苍白，腰腹部疼痛和发热等症状。血红蛋白尿的诱发因素有药物（铁齐h氯化镀、阿司匹林、口关喃妥因、氯丙嗪、苯巴比妥、磺胺药、青霉素、有机碘造影剂等）、病毒感染、输血、过度疲
5、劳、情绪波动、大量饮酒、月经或妊娠期、疫苗接种、手术等。因慢性血管内溶血,含铁血黄素尿阳性。血红蛋白尿和持续的含铁血黄素尿导致不同程度的缺铁。（三）出血约18%患者以出血为首发症状。（四） 黄疸约9%患者有黄疸。（五） 血栓形成凡有严重溶血，具有较大PNH克隆的病例，易有血栓形成。欧美报道23.1%49,7%患者在病程中可发生一次或一次以上血栓形成,而国内发生率（5.3%）较低，且血栓形成发生较晚，多为单发,主要在肢体表浅静脉，很少累及内脏血管，静脉比动脉多见,病情较轻，很少引起死亡。如病程中反复发生腹痛,可能与血栓形成有关，可见肠系膜血栓形成、脾栓塞、肝静脉血栓形成所致BUdd-Chiari
6、综合征;肺微血管血栓形成可致肺动脉高压;大脑静脉最易累及矢状窦血栓形成，有头痛、眼痛、视乳头水肿、偏瘫等，个别见附睾静脉血栓形成、周围肢体静脉血栓形成、肾静脉血栓形成等。血栓形成的原因与多种危险因素有关，包括血小板缺失CD59、补体激活血小板功能异常，血管内反复溶血、一氧化氮（No）的耗竭均可使血小板聚集增强，血浆凝血因子活性增富及纤溶受损等。（六） 感染易有继发感染，以支气管、肺部及泌尿生殖道感染较为常见，感染的原因与中性粒细胞减少及吞噬功能降低，以及溶血导致单核巨噬细胞系统封闭有关。感染可诱发溶血或引起AA危象。（七） 肾脏损害多数患者有不同程度血尿、蛋白尿及肾功能减退，多在起病5年内发生
7、。X线检查见肾脏外形单侧或双侧增大，密度较高，皮质梗死、增厚，肾乳头坏死。在严重血红蛋白尿发作期,可发生急性肾衰竭。（八） 其他因溶血产生大量游离血红蛋白使NO耗竭致平滑肌功能障碍，引起吞咽困难、食管痉挛、腹痛及勃起障碍。脾常轻度或中度增大，肝轻度或中度肿大，少数病例由于长期大量溶血形成胆色素性结石。也有报告本病可合并肿瘤，包括淋巴瘤和白血病。伴有妊娠常可致流产、死胎，且妊娠可以诱发溶血发作，增加血栓形成的发生率,对母体有生命危险。【实验室检查】（一）血常规检查贫血程度轻重不一，红细胞形态无特殊,伴溶血者可轻度大红细胞增多，大小不一，若伴缺铁,可见小细胞低色素改变。网织红细胞轻至中度增多,但不
8、及其他类型溶血性贫血为高。中性粒细胞数常减少，感染时可升高，此与AA不同。白细胞碱性磷酸酶活力降低。血小板可有中至重度减少，血小板寿命多为正常。半数以上有全血细胞减少，以血红蛋白尿不发作组为著。（二）骨髓象检查呈增生象，红系增生;但也可增生在正常范围，甚至增生低下。骨髓象可存在二系或三系病态造血，故易误诊为骨髓增生异常综合征（MDS）。（三）尿常规检查可有血红蛋白尿或尿潜血阳性，镜检无红细胞。含铁血黄素尿（Rous试验）常持续阳性。（九） 红细胞补体溶血试验1 .酸溶血试验（HamteSt）其原理是PNH红细胞在酸化血清（pH6.4）条件下易被替代途径激活的补体破溶,正常红细胞则否。本试验特异
9、性富,但灵敏度比糖水试验差,常需反复多次检查，才呈阳性反应。如使用血型不合的血清或酸化过度，或先天性红细胞生成异常性贫血n型时，可出现假阳性。2 .糖水试验灵敏度高,但特异性不及酸溶血试验。在PNH患者,溶血度一般为10%80%,个别低达5%,某些白血病及骨髓纤维化患者，也可发生溶血，然溶血度一般V10%,故溶血度须超过30%才有诊断价值,5%10%为可疑。对酸溶血试验阳性的先天性红细胞生成异常性贫血患者,糖水溶血试验则呈阴性。3 .蛇毒因子溶血试验本试验溶血度在一定程度上能反映PNHn型红细胞的多少，与临床上溶血程度成平行关系。其特异性强，敏感性优于酸溶血试验，但低于糖水试验。4 .补体溶血
10、敏感试验检测使红细胞破溶所需的补体量,据此可将PNH细胞分为I、D、皿型，临床溶血轻重取决于D1.型细胞的多少。诊断价值高,但方法烦琐。（五）流式细胞术测定GPI锚蛋白应用针对GP1.锚蛋白包括CD55、CD59、CD1.6、CD67、CD24等的相应抗体做免疫荧光染色，以流式细胞仪检测并计数缺乏这类膜蛋白的异常细胞比例，是诊断PNH灵敏且特异的方法。PNH患者不论外周血红细胞、中性粒细胞或骨髓单个核细胞CD59阴性细胞均10%,当CD55-或CD59-细胞占3%-5%时即可检出，远较酸溶血试验敏感。PNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞-单核细胞一红细胞一淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比外周血早，
11、建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚蛋白缺失。CD59敏感度要高于CD55,CD59-粒细胞可最早被检出，有早期诊断价值,且不易受输血影响。（六）流式细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体单胞菌溶素前体变异体（FIaer）是A1.eXa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体，可特异地结合于GP1.锚连蛋白，该标记类似于荧光素，可在一定条件下被激发出荧光，可以通过流式细胞仪进行检测。同传统的检测CD55.CD59相比,F1.aer对检测微小PNH克隆非常敏感,且不受输血和溶血的影响，诊断PNH更敏感、更特异。中性粒细胞F1.aeI缺失21%作为PNH的诊断标准。【诊断】临床表现符合P
12、NH；酸溶血、糖水、蛇毒因子或含铁血黄素尿试验中有任两项阳性，或仅一项阳性，但有2次以上阳性者：或流式细胞术发现外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞10%（5%10%为可疑），即可诊断。本病漏诊、误诊率高,故须认真与遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症所致的溶血、阵发性冷性血红蛋白尿、AA、先天性红细胞生成异常性贫血、MDS等相鉴别。先天性红细胞生成异常性贫血（Congenita1.dySerythrOPoietiCanemia,CDA）罕见，其临床特点为幼红细胞形态有病态改变,如多核、核碎裂、巨幼样变、无效造血及铁过载，可分I、H、IH型。国
13、际PNH工作组将PNH患者分为三类:经典型PNH,该类患者有典型的血管内溶血症状和实验室生化异常,骨髓红系增生活跃;合并其他骨髓衰竭性疾病，有溶血的症状，同时合并骨髓衰竭，如AA、MDS、骨髓纤维化等;亚临床型PNH,无溶血的临床症状和实验室溶血证据，患者有微量PNH克隆（GP1.缺陷的粒细胞和/或红细胞V10%）,常伴有骨髓衰竭疾病（如AA或低危MDS）。【治疗】治疗原则是促进正常造血功能的恢复，尽量避免诱发因素，控制急性溶血发作，防治并发症。根治有赖于骨髓移植，但不作为首选。（一）骨髓移植异基因骨髓移植是唯一可以治愈本病的方法，但PNH是良性克隆性疾病,少数患者还可能自愈，而骨髓移植有一定
14、风险，因此需谨慎考虑。目前认为仅适用于年轻、有重型AA或难以控制的重度溶血、反复血栓形成患者。（二）依库珠单抗依库珠单抗（ecu1.izumab）是一种人源化的单克隆抗体，可特异地与补体C5结合，阻止其活化，从而抑制膜攻击复合物的形成。对经典型PNH控制溶血，脱离输血依赖，防止血栓形成有明显疗效，已获得美国FDA和欧洲药物协会的批准应用于临床。具体用法:前4周每周静脉输注600mg,第5周静脉输注900mg,以后每两周输注900mg,全疗程共6个月。但对AA-PNH综合征疗效不明显。要警惕脑膜炎球菌感染。（三）免疫抑制剂单独或联合应用ATG、A1.G、环抱素等免疫抑制剂对伴有骨髓增生不良的AA
15、-PNH综合征有一定疗效，对经典型PNH无效。但必须注意ATG/A1.G易诱发补体的激活。（四）其他减轻溶血发作的方法1 .糖皮质激素作用机制可能与抑制替代途径的补体激活有关。剂量为泼尼松2060mgd0.251.mg（kg!）,溶血控制后可隔日口服1540mg维持。急性溶血发作也可用氢化可的松100200mgd或地塞米松1015mgd静脉滴注，多数血红蛋白尿可在13天内消失,7天内尿潜血转阴，为防止复发,改口服泼尼松维持。约50%以上患者可能有效,若泼尼松应用46周后无效，可停用。2 .小剂量化疗有应用6-疏瞟吟或苯丁酸氮芥加泼尼松或长春新碱、环磷酰胺和泼尼松联合或美法仑加泼尼松治疗以抑制P
16、NH干细胞，但多数报告认为疗效不确定。3 .维生素E维生素E可稳定细胞膜，减少氧化损伤。每日300mg,分3次口服，但效果并不肯定。4 .尽量减少血红蛋白尿的诱发因素，急性溶血发作时口服NaHC033gdo（五）贫血的治疗PNH贫血原因是多因素的，应视不同机制选择下列治疗:PNH患者合并明确缺铁时，可以小剂量、短期补铁，口服铁剂一般为常规量的1/3,铁剂不会加剧溶血；雄激素，可促进红系造血;溶血严重时需补充叶酸;重度贫血时可以输洗涤红细胞。（六）合并血栓时的治疗PNH血栓的急性期，应用华法林或低分子肝素抗凝可有效治疗静脉血栓。但须注意小剂量肝素可激活补体，加重溶血,血栓形成恶化，因此须尽快地转为双香豆素类药物抗凝治疗。也有应用链激酶及尿激酶溶栓治疗PNH伴血栓形成。（七）PNH合并妊娠的治疗治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主
