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1、第十二章治疗证据的评价与应用学习目的1. 掌握如何评价治疗证据的真实性和正确解释治疗证据的结果2. 熟悉如何应用治疗证据解决临床具体问题3. 了解治疗性研究的常用研究设计方案临床实践的过程从某种意义上说就是回答一系列问题并作出决策的过程。患者罹患什么疾病？应该安排什么检查？是否需要治疗？还是等待和观察？应给予怎样的治疗？某药物治疗是否比其他药物治疗效果更好循证临床实践正是检索、评价和应用临床证据解决这一系列问题的过程。临床面临最多的问题是关于疾病治疗的问题，而治疗证据也是目前数量最多的循证证据。治疗在循证医学中另一更确切的表述叫“干预”（intervention）。因“干预”不仅包括药物或手术
2、治疗，还包括生活方式（如：戒烟、运动、饮食等）和社会活动（如：健康教育计划）；“干预”不仅指针对个体的医疗活动，还包括针对群体的医疗行为（如：疾病筛查）；“干预”既包括治疗，也包括预防。本章按传统习惯称为“治疗证据”，实际上既包括治疗证据也包括预防证据。第一节治疗性研究概述治疗疾病和预防疾病恶化是临床医学的基本目标。考察防治性措施的疗效和安全性的研究称为治疗性研究，由治疗性研究提供的临床证据称为治疗证据。治疗性研究是临床研究中最活跃的领域，也是存在问题较多的领域。许多已发表的治疗性研究自称具有重要的临床意义，但实际上忽视了大量主、客观因素对研究结果的影响，在研究设计、结果衡量及统计分析等方面都
3、存在缺陷，导致研究结果缺乏真实性。因此有必要了解治疗性研究的常用设计方案和影响治疗性研究结果的因素。一、治疗性研究常用的设计方案许多研究设计方案均可用于治疗性研究，包括：描述性研究、病例-对照研究、队列研究、自身前后对照研究、交叉试验、非随机同期对照试验、随机对照试验（randomizedcontroltrial,RCT）等。RCT是国际公认治疗性研究的最佳设计方案，因为设计良好的RCT有明确的纳入和排除标准；有测试客观效应的指标和方法；有具体的执行条件和考核标准，允许研究者主动控制各类偏倚对研究结果的干扰，从而最大程度地保证研究结果的真实性。RCT采用随机分配方法将符合要求的研究对象分配到试
4、验组或对照组，分别接受相应的试验措施和对照措施，在一致的条件或环境里同步进行研究并观察试验效应，并用客观的效应指标测量和评价试验结果的试验设计。RCT最重要的特点是随机分配（randomizedallocation）,即研究对象有同等机会进入试验组或对照组。随机分配不是“随意分配”，更不是“随便分配常用的随机分配方法包括简单随机法（如：抛硬币法、随机数字表、计算机随机分组）、分层随机法、区组随机法等。RCT的另一重要特点是设定对照组。所谓对照（Control）是指设立条件相同的一组对象，接受某种与试验组不同的治疗措施。其目的是与试验组的结果进行对比，以证明两者间是否存在差异和差异的程度。对照可
5、分为同期对照、自身对照、历史性对照及配对对照等。RCT的优点在于有效防止选择性偏倚，试验组和对照组的基线可比性好，有标准化的治疗措施和判效标准，因此研究结果真实可靠；缺点是研究费时费力，同时由于其严格的纳入和排除标准导致研究对象的代表性和外延性存在局限。除RCT外，队列研究、病例对照研究等设计方案都可以用于治疗性研究。请参阅相关的临床流行病学书籍。选择研究设计方案需要遵循以下两条基本原则：1 .设计方案的科学性即设计方案获得的研究结果应该真实可靠，并有可重复性，科学论证强度高。各种研究设计方案的论证强度请参阅第三章。2 .设计方案的可行性不同设计方案需要的人力、财力和物力不尽相同。通常论证强度
6、高的设计方案（如：RCT）对研究人员和研究经费的要求也较高，在选择设计方案时要充分考虑研究的可行性。二、影响治疗性研究结果的因素和对策（一）机遇和偏倚机遇(chance),可导致随机误差(randomerror),指由概率造成的试验结果与真实值的差异。其大小可以用统计学方法进行估计，但没有方向性，即这种误差表现为研究结果随机地高于或低于真值。随机误差在抽样研究时不可避免，我们只能将其发生控制在一定的范围内。偏倚(bias),即系统误差(SySlemaliCerror),指由于研究人员、设备或研究方法等因素导致研究结果系统地偏离了真实值。与机遇不同，偏倚的存在总是造成研究结果或高于真值或低于真值
7、，因而具有方向性。在研究工作中定量估计偏倚大小很困难，而确定偏倚方向相对较容易。当偏倚使研究结果高于真值时，称之为正偏倚；反之称为负偏倚。偏倚可发生于研究的各个阶段。临床研究中的偏倚一般分为3类，即选择性偏倚(SeleCtionbias)、测量性偏倚(measurementbias)和混杂性偏倚(ConfoUndingbias)。3者分别存在于研究的设计阶段、实施阶段和分析阶段。偏倚主要通过严格的设计加以避免，随机分配就能最大限度地避免选择性偏倚。(二)样本大小样本大小直接反应受机遇影响的程度。小样本研究容易受机遇影响，出现假阳性和假阴性的可能性较大。样本量越大，受机遇的影响越小，研究结果越接
8、近于真实。(H)依从性依从性(COmPlianCe)指研究对象按研究要求执行医嘱的客观应答程度。在新药临床试验中依从性可定义为受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度。按试验设计接受治疗者为依从性好，反之为依从性不好。受试者的依从性与试验结果的质量密切相关，不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见原因，在新药临床试验中不依从的情况非常普遍。据统计，完全依从、依从性差和完全不依从的受试者各占约1/3o治疗过程中患者的依从性问题常常被忽视，目前测量和评价依从性的研究还很缺乏。提高患者依从性的措施包括：加强患者依从性的教育；尽量选择简单、易行的治疗方案；提高医务人员的服务态度和医疗技术水平；及
9、时处理药物不良反应等。(四)向均数回归现象向均数Irll归现象(regressiontothemean)指某些具zfi异常测量指标的患者即使不接受治疗，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值接近的趋势。这种现象可能因测量值围绕均值上下波动引起，也可能是测量指标的生理波动，而并非干预所致。向均数回归现象可以造成治疗有效的假象。对同一个体的相关测量指标在相同条件下，不同时间多次测量后取其均值可以减小其对结果的影响。(五)沾染和干扰沾染(COntamination)指对照组研究对象有意或无意接受了试验组的治疗。沾染会使试验组和对照组之间可能存在的差异减小。而干扰(coinlervenlion)指试
10、验组或对照组的研究对象额外接受了类似试验措施的其他处理，从而人为地影响试验措施的疗效。沾染和干扰可以通过双盲或三盲设计加以避免(参见本章第四节)。(六)霍桑效应霍桑效应(HaWthorneefTeCt)指研究过程中研究者可能对自己感兴趣的研究对象关注更多，当研究对象成为被关注的目标时往往有意或无意地夸大治疗效果。避免霍桑效应的方法是设立对照组，并采用双盲或三盲设计。第二节提出需要解决的临床问题临床病案：患者，男性，36岁，中国人，因“突发左侧腰部疼痛伴血尿1天”就诊。入院前1天活动后突发左侧腰部疼痛，伴全程肉眼血尿，无尿频、尿急、尿病、发热、寒战等症状。查体：左中榆尿管点压痛。腹部彩超提示左侧
11、输尿管结石，无尿路畸形和前列腺长大。临床诊断：左侧输尿管结石。药物排石治疗(medicalexpulsivetherapy,MET)是常用的治疗尿路结石的手段，其中受体阻滞剂和钙离子拮抗剂都是常用的药物，两者孰优孰劣？一、提出初始临床问题治疗性研究的问题可由患者提出，也可由医生根据患者的临床情况提出。关于如何在临床实践中发现和提出问题请参阅第二章。针对这一临床病例，我们首先提出初始临床问题“对患输尿管结石的成年患者，受体阻滞剂与钙离子拮抗剂比较，疗效和安全性如何？”显然，这一初始临床问题不适合查找证据,需要将其转换为便于回答和检索的形式。二、根据PlCO原则分解临床问题为便于快速有效地检索到与
12、临床问题密切相关的证据，需要根据PICO原则（参阅第二章）转换和分解临床问题（表表12-1治疗性问题构建结果患者（Patien3P）患输尿管结石的成年患者干预措施（intervention,I）受体阻滞剂对照措施（ComPariSon,C）钙离子拮抗剂结局指标（outcome,O）疗效（排石率、排石时间）、安全性（副作用及发生率）第三节检索相关研究证据明确回答对治疗证据按质量和可靠性应先检索Summaries类数据库，如UPTODate等。如果无法在SUmmarieS类数据库获得需要的结果，再考虑检索非SUmmarieS类数据库。治疗证据的原始研究证据分级依次为RCT、队列研究、病例对照研究、
13、系列病例观察和专家意见。治疗证据分级的具体内容请参阅第三章。目前国际上公认基于RCT的系统评价和设计良好的RCT是证明某种疗法有效性和安全性最可靠的证据（金标准）。如果检索不到这两种证据，则可依次检索其他类型的研究，但证据的可靠性逐级降低。一、选择数据库（一）首先选择Summaries类数据库 ClinicalEvidence EssentialEvidencePlus DynaMed BestEvidence UpToDate（）如上述数据库未检索到相应的证据，可考虑检索非Sumnaries类数据库 PubMed:clinicalqueries EMbase CochraneLibrary/
14、OvidEBMReviews二、确定检索词在治疗性研究中通常选择PICO中的“P”和“I”作为关键词，两者用“AND”进行逻辑组配。如果检索结果太多再考虑使用“0”和“C”对检索结果进行限制以缩小检索范围。有时一个关键词可能有不同的拼写方式或同义词，可将这些词汇用“OR”进行逻辑组配。本案例的检索词包括：alphaantagonistaalphablockertamsulosisflomaxalfuzosindoxazosin、terazosinsilodosincalciumantagonistscalciumchannelblockernifedipinenimodipineamlodip
15、inefelodipinerenalurinarykidney、urologicalstones、CalCUl等。三、检索相关数据库本病例中，我们首先以检索词“nephrolithiasis”检索UptoDate,找到文献44Diagnosisandacutemanagementofsuspectednephrolithiasisinadults”,原文作者认为tamsulosin比nifedipine疗效略好，建议首选tamsulosino我们再以以OVlDEBMReviews(包括ACPJournalClub和CochraneLibrary)数据库为例进行检索(OVIDEBMReviews
16、为收费数据库，若所在单位没有购买，可替代使用PubMed进行检索),检索策略为：(alpha.ORalphablocker$.mp.OR.OR.OR.OR.OR.OR.)AND(calciumantagonists.mp.ORcalciumchannel.OR.OR.OR.OR.)AND(.OR.ORkidney$.mp.OR.)AND(orcalcul$.mp)OR.OR.未能找到相关的系统评价，但检索到3篇密切相关的RCTo本章以其中发表时间最近且样本量最大的一篇文献(YeZ,YangH,LiH,ZhangX,etal.Amulticentre,prospective,randomizedtrial:comparativeefficacyoftamsulosina
