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1、2022结直肠癌分子分型的研究进展及其临床治疗(全文)摘要随着精准医疗时代的到来，结直肠癌分子分型已成为个体化治疗的必要前提。本文主要对近5年来结直肠癌分子分型和最新免疫分型对临床治疗的意义进行综述。结直肠癌(co1.orecta1.cancerrCRC)是一种以基因和表观遗传异常为特征的异质性疾病，手术是目前尚未发生远处转移CRC的主要治疗方法。化疗5-氟尿口密陡(5-FU)或其他单独或与靶向药物联合治疗是晚期CRC的标准疗法。BRAFV600E基因突变的CRC对靶向治疗、免疫治疗有一定疗效1.2。随着分子病理学快速发展和精准医疗时代的到来，制定个体化治疗方案提高患者的生存率、改善生存质量成
2、为重中之重。本文总结了CRC分子亚型分类研究进展及其与临床治疗和预后的关系，旨在为临床治疗提供帮助。一.CRC的基因和表观遗传学特征CRC发生是腺瘤-癌逐步演变进展的过程,首先发生APC和KRAS基因突变，随后P53、PI3K和转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)等通路的组成发生突变。在转移性CRC中，不推荐发生KRAS基因突变的患者接受抗EGFR治疗。据统计，60%的CRC患者可以检测出p53基因突变，p53基因突变提示癌细胞对大多数化疗药物的敏感性降低，尤其是5-FU3oCRC主要有3种表型4:染色体不稳定(chromosoma1.instabi1
3、.ity,CIN)、微卫星不稳定(microsate1.1.iteinstabi1.ity,MSI)和CpG岛甲基化(CpGis1.andmethy1.atorphenotype,CIMP)o超过50%的CRC患者表现CIN,部分腺瘤病例中可检测到染色体异常，表明CIN可能出现在腺瘤向CRC进展的早期5。CIN发生发展的机制尚未明确，但常见的染色体畸变包括重复、非整倍体出现、p53或其他检查点基因突变均促使CIN形成研究发现具备CIN表型患者往往比MS1.患者的预后更碧6oDNA错配修复蛋白(mismatchrepairfMMR)活性丧失引起MSI占所有CRC的12%15%,仅2%3%与1.y
4、nch综合征相关，其余为散发性CRC,主要由M1.H1.基因启动子高甲基化引发MSIo散发性肿瘤与锯齿状腺瘤形成途径有关，常伴BRAFV600E基因突变7。错配修复缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)肿瘤的特点是高肿瘤突变负荷(tumormutationa1.burdenfTMB),与微卫星稳定/DNA错配修复正常(microsate1.1.itestab1.e/DNAmismatchrepairproficient,MSS/pMMR)相比,TMB可增加100至1000倍，高TMB患者的总生存期(OVeraI1.SUrViVaI,OS)缩短8,dMMR对5-FU具有
5、抗药性，并且与5-FU辅助治疗后患者的OS率降低有关。有学者发现，FO1.FOX或FO1.FIRI方案治疗dMMRCRC患者的无病生存期(diseasefreesurviva1.1.DFS)延长。高度微卫星不稳定(microsate1.1.iteinstabi1.ityhigh,MSI-H)的早期CRC患者的预后更好，在转移性CRC患者中DFS和OS明显短于MSS9o最新的研究表明，dMMR/MSI-H的CRC对免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)更敏感，例如抗PD-I抗体纳武单抗（OPDIVO）和派姆单抗（Keytruda）以及抗ct1.a-4抗
6、体伊匹单抗10z1.1.0然而超过50%的患者对ICIs没有持久反应。此外，绝大多数pMMR/MMSCRC是免疫原性差或冷肿瘤，对单一ICIs没有反应。细胞毒性化疗药物可以诱导免疫原性细胞死亡，可能有助于增强免疫反应并增强ICIs的治疗效果12。除ICIs外，临床研究的应用主要集中在肿瘤生长调节、缓解耐药性、控制转移扩散、血管生成及细胞凋亡13。例如，贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗已被证实可以提高转移性CRC的治疗效果和患者的生存率。Meessen等14发现，MSI-H可导致四核苜酸MSIo在不同的癌症中检测出一种称为在选定的四核昔酸重复升高的微卫星改变（e1.evatedmicrosate1
7、.1.itea1.terationsatse1.ectedtetranuc1.eotiderepeatszEMAST）的dMMRoMSH3是一种大肠杆菌MutS基因同源基因，与其相关的EMAST是CRC预后不良的生物标志物。丧失MSH3功能的癌症可能对PARP或DNA-PKC抑制剂的靶向治疗更敏感。CIMP是CRC的重要预测因素，与启动子甲基化沉默所致多个抑癌基因失活相关14。CIMP-H被定义为至少3个或5个标记基因的高甲基化，而CIMP-1.被定义为5个标记中的12个高甲基化。CIMP-H与M1.H1.启动子甲基化和随之产生的MSI-H相关15。CIMP-H患者对基于5-FU的化疗无效，然
8、而CIMP-H伴MS1.患者的生存率更高14o二、CRC共识分子亚型过去十多年的研究表明，肿瘤的异质性经在转录组水平的研究后，提供了对于疾病过程更为全面的分子图谱。2012至2014年，CRC分子病理分型研究领域报道了6种代表性的分型系统16,17,18,19,201.21,详见表1.随着高通量检测技术的发展，2015年由以上6个独立研究小组和SageBionetworks作为评估团队组成的CRC分型联盟（CRCsubtypingconsortium,CRCSC）对上述6种分型进行基于网络的Meta分析，确定了4种共识分子亚型（consensusmo1.ecu1.arsubtypes,CMSs
9、),见表2o16种结直肠麴分类系统SadanafxUmgM叫ZSoUMa)从19JBudintkaONU口。RgPmnQD队744邓本（7个费图集）1074裨本C1.(21%) CONftfii.i： wa.N怀桂 MUQTFFJ*MS1)MSS均匀分C2 (19) ： dMMftSbW MUC2等题:HFHK因布CIMP+. BRAF热因灾Kf1.29：间充81干细袍择：:Hwaxffl女性就见C3 (13%) : KRASM（ZEBI）高表达1.3a：间充,因突变常见维T壮化因子IQ干扰*相关因我运因志表达C4 (10%):所8(RARRES3)离米达.MSnWMB： e.化西安Jl抗IS
10、SMSS集C5 (27%) : WnLt西妥修凯丽受2.2： a, P53B5I5C6 (10%) : ON*分子 亚SCCS1.(49%) : KRAS.P53 因突变CIN+,常见 于左牵IMSCCS2 (24) : MSI. QMP,多见于石半结融CCS3 (27%) MSS,发 生 as任Te2表面地客棒以丸头状或重的状为主下场赛样：Eff1.K拷贝 ttMp-HW主要为交 性软液样.MSI.BRAF西突变 ms： MTR* 达芨含：EMT因我 达,P53.因失克A里(22%)-1.ffi.dMMR, MSl 曜(62%)： lts. MSS(32 (16%):阍无0L BRAF 时双
11、NMU住置类TSg类NMUnjB昊-nnTS性聚提分融奥方法Df翊窗5型天珠生C1.Q.CS密无或生杯祥和西妥煤筑敏感出无生存CCS1.RgfF.WSJjSfTf1.下Hm样型及后好.AfiRSH,5包治疗U效；JXB存率明更低于上ffw.C4.Ceff.干娘邕样卬西妥建W为效；CCS3S,且就Mp-wBWaC更用后差.弁且对UWJ化疗HTftne2.XS*SJN3.宣发Je生存，低1 .发生于左IWHt2 .复我后生存率更高RStt*.5治疗a1.多见于Imwmga珈I2.e注：CMSg,共识分子亚R;MSI,货卫不*E;dMMR.增配修发皎失：QN,坡色体不流；CIMP.CPG儡甲”化1.
12、 CMS1.-MSI免疫型(14%):CMS1.具有免疫细胞浸润特征，CRC中淋巴细胞主要位于肿瘤中心和侵袭边缘，肿瘤浸润进展，T细胞数量随之降低。研究表明，TNM分期和免疫细胞浸润模式是预测DFS和OS的最显著指标22,23,24。CD3+T细胞、CD8+细胞毒性T细胞、记忆性CD45RO+T细胞与DFS和OS延长有关，但该型复发后患者的生存率低于其余亚型。2. CMS2-经典型(37%):CMS2主要特征是WNT信号通路的下游靶点(APC基因)和p53基因高频突变。WNT信号通路在胚胎发育过程中起重要作用该通路突变和异常激活与CRC发生关系密切。APC是十分重要的肿瘤抑制基因，APC发生突
13、变时，细胞核中B联蛋白浓度增高，形成TGF-,抑制上皮分化，促使肿瘤发生25。p53是另一重要的肿瘤抑制基因,p53基因突变可见于43%CRC人群，其余通常由于编码参与p53调节的蛋白质基因改变，如ATM(13%)或DNA-PKcs(11%)op53基因突变与CRC中对5-FU、顺柏、吉西他滨等化疗药物以及西妥昔单抗反应降低相关，可能导致患者的预后和OS更差26。近年来，随着对p53基因在CRC中的研究不断深入，针对p53基因的靶向药物(3S)-6,7-bis(hydroxymethy1.)-5-methy1.-3-pheny1.-1.H,3H-pyrro1.o11.2-cthiazo1.e(MANIO)的试验发现MANIO可以激活野生型p53基因功能并恢复肿瘤细胞中突变型p53基因的抑癌作用，将使不同p53基因状态的CRC患者获益27。3. CMS3-代谢型(13%):CMS3是4种CMSs中唯一存在KRAS基因高频突变的亚型，RAS基因突变对CRC具有预后指导意义，KRAS基因突变对转移性CRC抗EGFR治疗无效有预测作用。针对CRC中KRAS基因突变治疗的研究不断发展，除了对靶向治疗的意义，其与CDK等下游通路抑制剂、免疫治疗及联合化疗治疗的关系需要进一步探索28。4. CMS4-间质型(23%):CMS4以EMT上调、间质浸润为特征，主
