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1、2022生长抑素受体配体对肢端肥大症患者骨代谢的影响(全文)摘要目的探讨生长抑素受体配体(SR1.S)对肢端肥大症患者骨代谢的影响。方法回顾性分析接受手术治疗或单纯使用SR1.s治疗3个月的100例肢端肥大症患者临床资料。比较患者治疗前及治疗后生长激素(GH)、胰岛素样生长因子I(IGF-I).骨钙素(OC)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)、I型前胶原氨基端肽(P1.NP)及I型胶原C端肽降解产物(CTX)的变化。根据治疗方法将患者分为药物组和手术组。根据用药后GH下降程度，进一步将药物组患者分为药物敏感组和药物不敏感组。结果药物组治疗后平均动态GHsIGF-I指数较治疗前均显著降低(均P
2、0.05),治疗后CTX较治疗前显著下降1.25(0.67,1.40)ngm1.对1.34(0.57J.68)ngm1.,P0.05o手术组治疗后平均动态GHJGF-I指数、OC.N-MID、P1.NP及CTX较治疗前均显著下降(均P0.01)o手术组治疗前后GH差值(AGH)与N-MID差值(AN-M1.D)呈正相关(r=0.454,P=0.026)zIGF-I差值(A1.GF-I)与CTX差值(ACTX)呈正相关(r=0.339,P=0.036)。治疗后，药物组平均动态GH、后F-I指数、CTX、P1.NP.N-MID均显著高于手术组(均P0.001)药物敏感组CTX、N-MID在治疗后降
3、幅显著高于药物不敏感组(35.3%对7.2%,P0.001;24.1%对11.8%,P0.05),且AGHCTX呈正相关(r=0.328,P=0.004)o结论SR1.s治疗肢端肥大症可以降低患者的骨形成标志物N-MID及骨吸收标志物CTX,从而改善其骨代谢高转换状态，该作用与降低GH和IGF-I水平有关。肢端肥大症是以循环中过高生长激素(growthhormone,GH)和胰岛素样生长因子1.(insu1.in-1.ikegrowthfactor-1.zIGF-I)为特征的内分泌疾病，其中95%由垂体分泌GH的腺瘤引起123。长期GH/IGF-1过度分泌会引起的全身多系统并发症，包括面容改变
4、、手脚粗大、心血管疾病、腕管综合征、高血糖、高脂血症、呼吸睡眠暂停、骨代谢异常等2,4,5,6。其中，50%70%肢端肥大症患者并发骨关节系统并发症，严重影响患者的生活质量。发生椎体骨折的风险是正常人群的38倍，且椎体骨折发生风险独立于患者的骨密度，并与肢端肥大症的活动性无关，被称为肢端肥大症骨病，其主要特征为骨转换增加、骨微结构被破坏2,6,7,8,90目前，对于肢端肥大症引起的骨代谢并发症尚无有效药物，多以随访观察、对症处理为主。生长抑素受体配体(somatostatinreceptorIigandszSR1.S）是目前治疗肢端肥大症的一线用药，可以使40%70%患者GH和IGF-I正常，
5、并能改善肢端肥大症患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症10,11。而SR1.s是否对肢端肥大症骨代谢异常也有改善作用,目前少有相关研究。本研究拟观察SR1.S治疗对肢端肥大症患者骨代谢指标变化的影响，以明确SR1.S是否可改善此类患者的骨代谢异常。对象和方法一、对象2013年7月至2017年12月就诊于复旦大学附属华山医院内分泌科，诊断为肢端肥大症的患者100例，并符合下列纳入和排除标准。纳入标准:Q）符合肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）3的诊断标准。（2）病理证实为垂体GH型腺瘤。（3）初诊肢端肥大症患者，诊断后单纯使用SR1.s治疗3个月。（4）初诊肢端肥大症患者，诊断后未使用S
6、R1.s治疗直接手术的患者，且术后3个月随访达到生化缓解：血清GH水平下降至空腹或随机GH1.0g1.,或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）GH谷值1.0g1.;血清IGF-I水平下降至年龄和性别匹配的正常范围内12。（5）治疗前后均在本院检测过骨代谢标志物或骨密度。排除标准：Q）由异位GH瘤或McCune-AIbright综合征等所引起的肢端肥大症。（2）术后病理证实为GH/催乳素、GH/促甲状腺素混合瘤。（3）原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、慢性消化不良、恶性肿瘤骨转移、严重肝肾功能不全等会影响骨代谢的疾病。(4)长期服用激素类药物(垂体功能减退激素替代除外)、长期制动；或其他明显影响
7、骨代谢的药物服用史。所有患者均签署知情同意书，获得了复旦大学附属华山医院伦理委员会的批准。分组：药物组：单纯S1.Rs治疗3个月的患者。参照相关文献13:根据患者使用SR1.s后GH下降程度将药物组患者分为药物敏感组和药物不敏感组。药物敏感组：患者使用SR1.s3个月后GH较用药前基线下降75%或GH降至2.5g1.以内。药物不敏感组：患者使用SR1.s3个月后GH较用药前基线下降未达到75%或GH未降至2.5g/1.以内。(2)手术组：直接手术治疗的肢端肥大症患者。二、方法1.基本信息：收集所有研究对象的姓名、性别、年龄、身高、体重、体重指数、主诉及病程。2 .实验室检查：所有实验室检测均在
8、复旦大学附属华山医院临床检验中心和核医学科完成。GH检测采用化学发光免疫测定法；IGF-I采用Immu1.ite2000固相酶标化学发光免疫测定法。I型前胶原氨基端肽(amino-termina1.peptideoftypeIproco1.1.agen,P1.NP)xI型胶原C端肽降解产物(C-termina1.peptidedegradationproductoftypeIco1.1.agen,CTX)采用电化学发光法；骨钙素(OStee)Ca1.Cin,0C)采用化学发光法；骨钙素N端中分子片段(N-midfragmentofosteoca1.cin,N-M1.D)采用酶联免疫法测定。甲状
9、旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)、25-羟维生素D3(252HD3)和降钙素采用放射免疫法测定。3 .平均动态GH:抽血前1日20:00以后嘱患者禁食，第2日凌晨6:00起，每隔30min抽1次GH,共5次，至上午8:00结束，取5次GH的平均值(放射免疫法)。4 .IGF-I指数：IGF-I的实测值/年龄匹配的正常参考范围上限(电化学发光免疫分析法)。5,骨密度测定仪器：DiscoveryW型双能X线骨密度仪(Ho1.OG1.C公司,美国)。三、统计学处理采用统计学软件SPSS22.0进行统计分析；对计量资料进行描述并行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以表
10、示；符合非正态分布的计量资料使用M(P25zP75)表示；对分类资料使用n(%)进行统计描述，采用卡方检验分析；对同组患者治疗前与治疗后指标变化采用配对t检验对正态分布变量采用独立样本t检验、Pearson相关分析，非正态分布变量进行对数转换后分析或采用秩和检验、Spearman相关分析；P0.05为差异有统计学意义。结果一、患者临床资料药物组纳入50例患者（男性23例，女性27例），手术组纳入50例患者（男性23例，女性27例）。2组患者的年龄、病程、体重指数、骨密度差异无统计学意义（表DO表1药物组和手术组患者的一般临床资料阮5爪）组别例数年龄（岁）病程（年）体重指数（kgn）骨密度正学骨
11、量减少药物组5042.912.35.93.325.52.333(66%)17(34%)手术组5043.61026.34.225.83.135(70%)15(30%)P0.3840.1260.5380.7940.831二、药物组和手术组患者治疗前后平均动态GH、IGF-I指数及骨代谢指标变化的比较药物组患者治疗后平均动态GH.IGF-I指数较治疗前显著降低（均P0.05）;治疗后骨吸收标志物CTX较治疗前下降1.25（0.67,1.40）ngm1.对1.34（0.57,1.68）ngm1.zP0.05,骨形成标志物OUN-MID、P1.NP治疗前后差异无统计学意义；治疗后血磷较治疗前下降Q370
12、.22）mmo1.1.对Q.540.27）mmo1.1.zP005）.MMM1.TiH(l)IGfimOCXDNMltQml)PlMP(n0mL)5010他3.泣1卬）302(2.41. W)P.X15.1. .6)21X. SXSO)I 父,43J2, 179.10)iM5002(239. 14,11)a1.SX1.1S, 1)21.7(117. J9.9)M.MQ357.由另IMIXOJI. 167、)50122)XNMS 517)Mxa9.51. H1 30)9.(63 31. 12.73)5014Sl. OJ8卢20.10.1. VTp25.06(14.61. 35.20产S7jO6(
13、27J3. 694产E(MInI)Plm25 OHDKnmo1/1)*H*(PQmA)阳 MnOI/a(mmoll)50Ixa ”，1 幽气250223.%方)4540(*80,低功44(20. 8用ZJ4tO91S41027JtWTE501邛3 1.3户S6.UPX70.必25)4244(3*10. 47.61)643. 111)I.JM22事索1/泣I a)4240QW. MW)4840(4070. M.20)3.7(O. 63)3040157MAO.57OA. Q 乂产6%幼“20(42.50. 530,4“20. 7创228t0.13b1.3” OB注：GK:生性，停K炉IaaIN1.
14、生性分子1;0（骨再俄：HM1.D骨再量中分孑”段：P1.NP1.2St2Mf1.Ui:CU:IWCF:EM25001：3也变aou3Wm1.a.Acobo.oWHtBnmtt.fAco.oo手术组患者治疗后平均动态GH、IGF-I指数较治疗前显著下降（均P0.01）,治疗后OUN-MID、P1.NP.CTX较治疗前均显著下降（均P0.01）,治疗后血钙、血磷较治疗前均显著下降（均P0.05）,但均高于参考范围。药物组患者治疗后平均动态GH、IGF-I指数、N-MID.P1.NP.CTX、血磷均显著高于手术组患者治疗后水平（均P0.001）,药物组患者25-OHD3治疗后低于手术组治疗后水平（P0.001）,2组治疗后的OC、PTH
