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1、2022铁死亡的发生机制及在脓毒症多器官功能障碍中的作用（全文）脓毒症是机体对感染诱发的免疫反应失调引起的多器官功能障碍综合征，住院病死率可达20%,严重危害人类健康，目前尚无有效的治疗手段1。对于脓毒症的发病机制研究主要集中在器官微循环障碍、异常免疫反应导致细胞线粒体功能障碍及诱导细胞死亡等方面2,3,但脓毒症发病的确切机制尚无定论。近年来越来越多研究关注到微量元素代谢失调在脓毒症发病中的作用4。铁死亡是在2012年由Dixon等首次提出，本质是一种细胞内铁过载触发脂质过氧化所引起的一种程序性细胞死亡，在形态学、生化和遗传学方面都有不同于凋亡、自噬、坏死、焦亡等细胞死亡形式的独特表现。细胞发
2、生铁死亡后具有免疫原性，可以放大炎症反应造成更多细胞死亡，最终诱发多器官功能衰竭6。新近研究在肿瘤抑制、改善抗癌药物的心脏毒性及中枢神经系统退行性病变等多方面证明了铁死亡参与其发病7,8,9,但铁死亡在脓毒症多器官功能障碍方面的研究尚有限。本文拟对近年来国内外铁死亡的分子机制及其在脓毒症多器官功能障碍中可能的作用机制的研究进展做一综述，以期为脓毒症的诊断、评估、监测与治疗提供新的思路与策略。1铁死亡1.1 铁死亡的发生及调控过程铁死亡是细胞内铁依赖的致死性磷脂过氧化，涉及铁超载、活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)生成、磷脂多不颗口脂肪酸增多等机制，可造成细胞膜完整性缺
3、失、脂质交联干扰细胞膜正常功能及氧化损伤大分子物质及细胞结构，最终引起细胞死亡10。铁死亡最终是通过磷脂氢过氧化物(phospho1.ipidhydroperoxides,P1.OOH)堆积导致11,12。调控铁死亡的通路包括依赖谷胱甘肽过氧化物酶(g1.utathioneperoxidase4,GPX4)的传统途径和不依赖GPX4的途径。前者为系统XC-谷胱甘肽(g1.utathione,GSH)-GPX4途径。此途径通过胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白摄取胞外的胱氨酸，在硫氧化蛋白还原酶1催化下生成半胱氨酸,进而合成GSH,参与GPX4介导的细胞中P1.OOH的还原，减轻脂质过氧化。不依赖GPX
4、4的途径为铁死亡抑制蛋白1(ferroptosissuppressorproteinI1FSP1.)泛酶系统、角鲨烯系统和二/四氢生物喋聆介导的脂质过氧化抑制系统，主要通过相应的还原反应、捕获内源性自由基等发挥抗氧化作用及抑制脂质过氧化10。1.2 铁在铁死亡中的作用铁是驱动细胞内脂质过氧化和铁死亡的重要部分。细胞内过量的铁累积可激活炎症反应及促进脂质过氧化反应，破坏细胞膜结构、蛋白质及DNA13o细胞内铁的来源主要有：细胞外铁通过转铁蛋白与转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TFRC)结合通过内吞作用被转运入胞内或铁蛋白通过铁自噬的方式释放大量铁。而膜铁转运蛋白(ferro
5、portinzFpn)是唯一的铁转出蛋白，它可以通过减少细胞内铁的含量减轻铁死亡。大量研究证实，通过调控上述与铁转运相关的蛋白可调控细胞内铁死亡的发生:敲除Fpn,过表达TFRC可诱导细胞铁死亡14,15,16;而ferrostatin-1(Fer-I)可上调Fpn,降低细胞内铁含量，改善脂质过氧化和早期脑损伤17。铁蛋白重链1(ferritinheavychainI1FTH1.)是转铁蛋白的重要组成成分，它可通过发挥储铁功能而减少细胞内游离铁，也可与核受体辅助活化因子4(nuc1.earreceptorcoactivator4zNC0A4)结合通过铁自噬的方式降解铁蛋白释放大量铁，使胞质内F
6、e2+升高进一步激活线粒体膜跨膜蛋白的表达，将Fe2+转运至线粒体，引起线粒体脂质过氧化和死亡18。研究发现敲除NC0A4可减少铁自噬，使细胞对脂质过氧化及铁死亡更具抵抗力19,20。Tian等21在帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)大鼠6-羟多巴胺(G-Hydroxydopaminez6-0HDA)模型中发现敲除大鼠嗜铝细胞瘤来源的PC-12细胞中的FTHI基因可显著抑制细胞活力，引起线粒体功能障碍。反之过表达FTH1.基因可以使铁自噬受损,NC0A4表达下降，抑制铁死亡。1.i等22进一步研究发现在大鼠6-0HDA诱导的PD模型中过表达miR-335可使FTH1.表达降低
7、,FTH1.是miR-335的直接靶点,miR-335通过靶向PD中的FTH1.促进铁死亡。1.3 系统XcGSH-GPX4途径与脂质过氧化胱氨酸/谷氨酸反向转运体位于细胞膜上,是由轻链(so1.utecarrierfami1.y7member11,S1.C7A11)和重链(SOIUtecarrierfami1.y3member2,S1.C3A2)组成的二硫键连接的异源二聚体，S1.C7A11是调控其活性的关键成分。在正常情况下，谷氨酸被转移出细胞，同时胱氨酸转入参与GSH的形成,预防铁死亡23。Erastin,柳氮磺口比咤(su1.fasa1.azine,SAS细胞外高浓度谷氨酸、肿瘤抑制因
8、子P53、BRCA1.相关蛋白1(BAP1.)和RAS选择性致死性小分子等可通过抑制系统XC-的S1.C7A11亚基减少胱氨酸摄取或抑制系统XC-下游的GPX4引发细胞铁依赖性氧化损伤及铁死亡24,25,26,27,28。这种氧化损伤可被去铁胺和铁抑素-1抑制。多不饱?口脂肪酸(po1.yunsaturatedfattyacidzPUFA)是细胞膜的组成部分，由于PUFA中较多的双键增加了其对氧化的敏感性，使其成为ROS攻击的主要目标。外源性给予单不饱和脂肪酸(monounsaturatedfattyacidzMUFA)可通过与PUFA竞争进入磷脂而有效地抑制Erastin诱导的铁死亡29。酰
9、基辅酶A合成酶长链家族成员4(acy1.-CoAsynthetase1.ong-chainfami1.ymember4,ACS1.4)通过影响细胞膜脂质成分来改变细胞对铁死亡的敏感性。ACS1.4使细胞膜中长链多不饱和36脂肪酸增加，使细胞对铁死亡敏感。进一步实验发现曝嘤烷二酮类抗糖尿病药物可抑制ACS1.4的表达改善铁死亡小鼠模型中的组织死亡30。Yuan等31发现ACS1.4介导的5-羟二十四碳四烯酸(5-hydroxyeicosatatraeniocacid,5-HETE)的产生导致了铁死亡，齐留通可抑制5-HETE表达继而限制了ACS1.4过表达诱导的铁死亡。GSH对于减轻脂质过氧化常
10、关键。它作为电子供体向GPX4催化的反应提供电子，将有毒的P1.OOH还原成无毒的磷脂醇32。GPX4是一种硒蛋白，含有硒代半胱氨酸。硒代半胱氨酸的结构类似于半胱氨酸，不同在于硒取代了硫。硒是哺乳动物生命所必需的。GPX4对硒半胱氨酸的利用对不可逆的过度氧化具有出色的抵抗力,而表达半胱氨酸变异型的细胞对过氧化物诱导的铁死亡高度敏感。硒代半胱氨酸作为催化部分,保证GPX4快速发挥还原作用，预防铁死亡33。体内硒的含量影响GPX4的功能。在缺硒条件下,重组的GPX4催化活性降低1Ooo倍34。Car1.son等35发现GPX4对于维持肝细胞存活和正常功能至关重要,维生素E的补充可以保护细胞减少GP
11、X4缺乏引起的脂质过氧化损害。1.4 不依赖GPX4的调节途径目前对于铁死亡的研究主要集中在肿瘤学方面，发现不同的癌细胞株对GPX4抑制剂的敏感性差异很大，表明可能有其他因素控制着机体对铁死亡的易感性。Bersuke等36发现FSP1.是一个强劲的铁死亡抵抗因子，在细胞质中，可以作为一种氧化还原酶，还原泛酿。泛醍还原生成的泛醇是一种亲脂性自由基捕获抗氧化剂，阻止脂质过氧化的累积。DO1.1.等3刀也证明FSP1.对GPX4缺失引起的铁死亡有保护作用，这个保护作用是FSP1.通过泛酶介导的，泛醇捕获脂质过氧化产生的自由基，FSP1.通过NAD(P)H催化泛醍的再生。FSP1.-泛醍-NAD(P)
12、H作为一个独立系统，与GSH-GPX4共同抑制磷脂的脂质过氧化和铁死亡。Brown等38发现GTP环水解酶1通过其代谢产物BH4和BH2来预防铁死亡，机制可能是作为一种直接捕获自由基的抗氧化剂和参与泛醍的合成。2铁死亡在脓毒症多器官功能障碍中的研究进展2.1 脓毒症的发病机制脓毒症是机体对感染触发的免疫反应失调导致危及生命的器官功能障碍综合征，发病机制涉及炎症反应失调、免疫功能障碍、线粒体损伤、凝血障碍、神经内分泌网络异常、内质网应激、自噬等39。脓毒症中致病微生物的重要生物代谢过程有铁的参与，如某些细菌，如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等的致病性依赖于铁，铁可以增加细菌的毒力、加速其生长，从控制感
13、染、限制机体获取铁的角度出发，机体需要降低血清铁、增加细胞内不稳定铁，通过胞膜将铁与细菌隔离，这是机体的一种保护机制。但是细胞内过多的游离铁又会因为强氧化反应加剧炎症反应，触发细胞死亡40z41o不同病原体引起的脓毒症的共同发生过程是侵袭性病原体进入机体触发体内的固有免疫应答。巨噬细胞上的模式识别受体识别病原体相关分子模式激活免疫细胞，释放促炎细胞因子，引发细胞炎症因子风暴，过度的炎症反应最终导致机体的免疫抑制42,43,44。调节性细胞死亡,如铁死亡，由炎症反应引起，而发生铁死亡的细胞释放损伤相关分子模式如高迁移率组蛋白B1.(highmobi1.itygroupbox-1,HMGB1.)等
14、而具有免疫原性，会放大炎症反应和加重脓毒症45。中和抗HMGB1.抗体可以减轻铁死亡性细胞诱导的巨噬细胞炎症反应，提示HMGB1.可以作为限制铁死亡相关炎症反应的治疗靶点46。但是也有一些研究提示，铁死亡有可能抑制炎症反应，Oh等4刀发现Erastin可以改善C1.P或脂多糖(Iipopo1.ysaccharidez1.PS)诱导脓毒性休克小鼠模型的预后，机制与Erastin抑制脂多糖刺激骨髓源性巨噬细胞中的NF-B信号通路，从而抑制炎症介质的释放有关。Arbiser等48用一种神经酰胺类似物So1.en。PSin促进皮肤细胞铁摄入及铁死亡治疗银屑病获得了显著疗效，提示铁死亡可能起到减轻炎症的
15、作用。这些差异提示在不同情况下，铁死亡机制可能存在抗炎与促炎两种不同结局。如何阐明这些差异的发生条件及利用它对机体产生有益的影响是未来脓毒症研究的一个新方向。2.2 脓毒症相关多器官功能障碍综合征脓毒症后组织损伤和多器官功能障碍综合征的严重程度与铁积累的程度成正比49。细胞内铁超载导致脂质过氧化及铁死亡在相应器官有不同表型，对此近年有大量机制及诊断方法方面的研究与创新。脓毒症性心肌病是脓毒症的一个常见并发症，虽然一定程度上可逆，但却增加脓毒症的病死率。已有研究证明细胞凋亡、自噬、焦亡、坏死参与脓毒症相关的心肌损伤，但确切机制尚无定论50。1.i等18在1.PS诱导的脓毒症心肌损伤小鼠和H9c2
16、肌成纤维细胞中发现铁死亡标志物如前列腺素内过氧化物合酶2、丙二醛(Ma1.ondia1.dehydezMDA)和脂质ROS等,并导致线粒体明显损伤，线粒体的形态改变和发生铁死亡的细胞中线粒体一致。而Fer-I和右丙亚胺可减轻线粒体损伤，改善脓毒症小鼠心功能从而提高存活率，这提示铁死亡可能参与脓毒症性心肌病的发病机制。因此，探索与深究脓毒症心肌细胞铁死亡机制有望在未来提出预防和治疗脓毒症性心肌病的新策略。临床研究已经发现右美托咪碇(DexmedetomidineQex)可以减轻脓毒症心肌损伤，Wang等51通过动物实验进一步探讨了作用机制，在C1.P构建的脓毒症小鼠模型的血清和心肌组织中发现，心肌损伤生物标志物、炎症因子、铁死亡靶向蛋白、炎症因子较对照组显著升高；血红素加氧酶-I(HOTFRC、裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、诱导型一氧化氮合酶和Ga
