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1、2022重症急性胰腺炎的心脏损伤(全文)重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)约占急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)的15%20%R,不仅起病急、病情进展快，而且易并发胰外重要脏器损伤甚至发生多脏器功能障碍，致使患者的病死率高达15%30%2.目前，被临床医生广泛重视且研究较多的是SAP并发的肺、肾、肠道等损伤，如急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)、急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)以及肠道损伤。其中，肺作为SAP发生后最早受损的器官，ARDS作为SAP患者
2、1周内死亡的重要因素，常因患者早期发生的气短、呼吸困难、低氧血症、甚至呼吸衰竭等症状而被发现4】；AKI作为SAP的常见并发症及预后不良的重要病因，常因尿量减少以及常规肾功能检测出现血肌酊异常增高而确诊；SAP肠道损伤虽临床症状相对不典型，但也可因腹部体征或在对患者进行腹内压监测时被临床关注，且近年围绕肠道免疫在SAP进展中作用的研究也较多，因此也被逐渐重视。然而，SAP并发的心脏损伤，因为其临床症状多不典型，易与有效循环血容量不足、疼痛、电解质紊乱等原因所致心律失常、肺损伤或腹内压升高等所致气短以及消化道症状等所混淆，因而易被漏诊。1流行病学多数临床医生常误认为SAP心脏损伤的发生率不高，因
3、此很少予以重视。然而，有研究报道，所有的AP均可并发心脏损伤，即其发生率为100%刀。其中轻症AP所并发的心脏损伤程度较轻、可自行恢复；而SAP并发严重心脏损伤的发生率高达60.5%,且可伴发心脏功能障碍叫虽然，国内并未见关于SAP心脏损伤发病率的权威流行病学数据，在国外如美国疾病预防控制中心网站也未检索到相关资料，但以下证据也可间接证实SAP心脏损伤并非少见、应予重视：在”亚特兰大AP分类、定义国际共识”中明确指出，呼吸、心血管、肾脏应作为评估AP患者是否并发器官衰竭的三个必要器官系统口叫因为，SAP心脏损伤是导致SAP难以治愈、病死率升高的重要原因，约占SAP死因构成的10%30%网，所以
4、在对SAP患者进行诊治时，不应忽略对心脏损伤的关注。2病理生理机制SAP引发的心脏损伤涉及神经因素、体液因素、细胞因素、代谢异常、炎症介质等多种机制。在SAP早期，胰蛋白酶、炎症介质使微循环血管通透性增加，使胰腺组织水肿、坏死和腹腔内大量体液蓄积，导致有效循环血量急剧下降，冠脉供血不足，致使心肌细胞缺血缺氧、心肌纤维被动拉长易位，导致心肌细胞膜损伤；随后，炎症介质级联反应和放大效应使肿瘤坏死因子-a、白介素6等促炎细胞因子以及其他具有心肌抑制作用的因子大量释放，导致心肌细胞的完整性进一步受损口1另外，上述因素包括细胞因子以及胰酶、肠道屏障功能受损所致的内毒素血症等，均可直接损害心肌，并可通过直
5、接损伤血管内皮、导致微血栓形成等方式，进一步加重心肌微循环障碍，同时也可诱发自主神经系统功能紊乱。然而，SAP心脏损伤的发生机制复杂，除上述外，还可能涉及疼痛和（或）血容量不足所致交感应激、治疗过程中容量过负荷以及电解质紊乱口2等；在微观层面，包括心肌细胞凋亡、自噬、钙超载、线粒体功能紊乱等机制，但确切机制尚未阐明。因此，开展SAP心脏损伤的相关分子机制研究对SAP患者的治疗及改善预后均具有重要意义。在本团队既往研究中，围绕SAP心脏损伤的分子机制也开展了一些初步探索，围绕HMGB1/T1.R4信号轴等进行了多项研究口可，并发现间充质干细胞衍生的细胞外囊泡对SAP心脏损伤的潜在保护作用口4】。
6、3临床表现SAP心脏损伤可累及心血管系统的各个层面U：如累及心内膜或心外膜，可发生心包炎、心包积液；如累及心脏传导系统，可导致心律失常，甚至心脏骤停；如累及心肌，可导致心肌纤维变性、坏死、断裂，诱发中毒性心肌炎、心功能不全甚至心源性休克，并出现相应临床表现。另外，如患者既往有心脏病病史，则可出现原有症状加重。SAP心脏损伤累及的部位不同，可出现不同的临床症状，但其中以心功能改变和心律失常较为常见（见表1）。SAP心脏损伤时，患者可在腹痛、恶心、呕吐等消化道症状的基础上出现胸痛、胸闷、气短、心悸等临床表现，甚至发生急性心肌梗死、心源性休克、急性心力衰竭以及各种心律失常甚至室颤、心脏骤停等心血管事
7、件口6，17.1叫4诊断与实验室检查与刘峰宇和孙同文2U近期发表的述评中关于脓毒症心肌病的诊断与实验室检查相似，SAP心脏损伤目前也尚无统一的诊断标准，而且尚缺少特异性高的实验室指标，因此，对SAP心脏损伤的诊断仍需依据常规指标如心肌酶、肌钙蛋白I、脑钠肽（brainnatriureticpeptidezBNP）、N末端脑钠肽前体（N-termina1.pro-brainnatriureticPePtide,NT-proBNP）（需综合年龄、肾功能等因素进行判断）、心电图、心脏超声等，同时结合患者的既往史、临床症状、生命体征及血流动力学监测指标等进行综合判断。以下情况应考虑可能存在SAP心脏损
8、伤：不能用发热、疼痛、低血容量、低氧血症、贫血、电解质紊乱等原因解释的心动过速（心率100次min）或心率缓慢（心率50次min）;新出现的心功能不全、肺水肿，或不能用低血容量解释的低灌注；心电图上新出现的ST-T段抬高或压低，或T波改变，或异常的Q波或U波，以及各类心律失常；心肌酶（乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等）、肌钙蛋白1.BNP.NT-ProBNP等增高；心脏超声提示心肌收缩或舒张功能异常、心包积液等。4.1 心电图50%的AP患者可出现心电图异常（常见窦性心动过速、T波低平、倒置或ST段压低）15,19,20,22,且可发生在病程的各个阶段。部分患者的心电图异常可呈一过性，并
9、且伴随病情改善而恢复23。然而，部分患者尤其SAP患者的心电图异常也可持续存在,甚至可能伴发心绞痛、充血性心力衰竭甚至猝死。所以，在SAP病程的任何阶段，根据病情随时进行心电图检查对于发现SAP心脏损伤十分重要。另外，有研究发现高达68%的SAP患者可出现QTc延长(440ms),且所有死亡患者的QTc均延长N,因此，QTc值得关注。由于部分SAP患者可出现ST段下移、抬高，或T波低平、倒置、双向倒置等19,20,24,甚至可能出现异常Q波，因此易被误诊为心血管系统疾病，尤其当心肌酶、肌钙蛋白等指标异常时，往往易被误诊为急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)田,因
10、此,应注意与ACS鉴别。所以，不仅应将12导联心电图作为常规检查，必要时还应进行18导联心电图，并且动态监测心电图、心肌酶以及心脏超声等的变化。4.2 心脏超声及血流动力学类似于脓毒症，部分SAP心脏损伤患者在早期可呈现高动力循环状态的心脏超声及血流动力学表现，即心脏指数增加、外周血管阻力降低25,但约40%的患者却出现左室射血分数降低和外周血管阻力降低1叫另外，部分患者也可仅表现为心肌抑制，或节段性室壁运动异常26。在进行心脏功能评估时，还易忽略对舒张功能的判断。动物实验发现，心脏舒张功能障碍是AP最早出现的心脏事件27。在一项研究中发现，59.6%的AP患者存在心脏舒张功能障碍,且所有死亡
11、患者均存在舒张功能障碍【15，因此，是否存在舒张功能的异常也应作为心脏损伤的判定指标。黄隽敏等28】研究发现，依据心脏超声检测E7A，可以有效判断SAP患者的左室舒张功能情况,因此该指标或可用于判定SAP心脏损伤，但其诊断价值尚需研究。另外，根据一例酒精性AP患者的病例报告可见，由于左心室基底部与心尖部运动不协调，该患者短暂出现了类似于应激性心肌病(Takotsubo心肌病)的”倒置的TakOtSUb。”心脏超声表现29,因此，SAP心脏损害也需与应激性心肌病进行鉴别。心脏超声不仅可以直观地观察SAP患者的心脏室壁运动协调性、评估心脏功能，还可有效判断心包积液或心包填塞。另外，心脏超声还可用于
12、判断容量负荷状态，使临床医生可以及时调整液体复苏方案。需注意的是，虽然多数患者可出现心脏电生理异常或心血管系统功能紊乱，但并非所有患者都有典型的、显著的临床表现1叫尤其在发病初期，心脏损伤的临床表现常不显著，容易被SAP临床症状或其所致的全身炎症反应、症状所掩盖，因此需引起重视。5鉴别诊断SAP心脏损伤易被误诊为原发性心血管系统疾病如ACS,而SAP并发ACS的发生率虽较低，但会显著增加患者病情的危重程度以及治疗难度123,30,31,因此需重视患者的临床症状，并且结合病史、查体、血流动力学指标以及心电图、心脏超声、心肌酶等进行鉴别诊断。以下内容或有助于鉴别SAP心脏损伤与ACS:(i)SAP
13、心脏损伤患者的心前区不适症状(胸痛、胸闷等)一般较ACS轻；(2)SAP心脏损伤患者多伴有典型的消化道症状乂3)SAP心脏损伤患者无ACS典型的心电图动态衍变过程（除非合并ACS）;伴随SAP病情的好转，多数SAP心脏损伤患者的相应临床症状可好转。6治疗SAP心脏损伤往往是可逆的，对SAP患者及时有效地治疗是改善心脏损伤的重要前提，因此，除原发病的治疗（包括治疗AP的病因以及治疗SAP）外，合理液体复苏的同时进行有效地容量评估和管理、调节炎症反应平衡、防治心律失常、改善心肌氧供需平衡、改善心脏功能应作为诊疗的核心。6.1 病因治疗依据AP相关共识及指南治疗AP的病因，如针对胆源性急性胰腺炎合并
14、胆管炎或持续胆道梗阻患者应尽早解除梗阻532针对高甘油三酯血症性急性胰腺炎患者应使用胰岛素或血浆置换等措施尽快降低血清甘油三酯水平33；同时积极治疗SAPo6.2 液体复苏和容量评估管理液体复苏是AP治疗的重点，一方面可以改善胰腺微循环，另一方面也可改善心脏、肾脏、肠道等脏器的微循环，继而改善组织灌注及氧供，从而改善SAP患者的预后。虽然早期液体复苏是AP治疗的首要方法，但如果补液不当，则将反而加重患者的器官功能损伤N,导致病情进展、加重。尤其针对老年患者，液体过负荷可能导致心脏损伤，诱发心功能不全【I1.而许多患者经容量复苏后常存在容量过负荷的情况，因此均可能加重病情09,35。因此，在进行
15、补液的同时，应结合患者既往心肺功能状态以及入院时的容量状态，同时参考中心静脉压、有创动脉血压以及其他血流动力学监测指标如心搏量、每搏变异率、心排量等指标以综合评估容量空间和容量反应性，避免因液体复苏不当以及血管活性药物或镇痛镇静药物等导致心功能不全、肺水肿或腹腔内高压136】。液体复苏是SAP治疗的重点，而对容量状态的把控也是防治SAP心脏损伤的重点。临床治疗过程中，许多患者经液体复苏，如血流动力学状态”不稳反差“或者”先稳后差“，血压”不升反降”或者“先升后降”，都应考虑心功能因素如心脏损伤的可能。因此，如果能结合床旁超声，实时监测心脏功能，并结合肺超声以及下腔静脉变异度等，或许能够更准确地
16、进行液体评估和管理。如考虑液体过负荷，则可适度采取容量”负平衡”策略，必要时甚至进行”反向补液“一一利尿或超滤。6.3 调节炎症反应平衡虽然抗炎治疗并未作为治疗AP的首选推荐方案，但采取适当的抗炎治疗策略或许可以在减轻胰腺损伤的同时，降低炎症风暴对心脏的损伤。然而，尚无公认的可有效减轻AP炎症反应的药物。乌司他丁可用于改善AP的炎症反应,且基础研究表明乌司他丁对心肌梗死具有保护作用3刀;另外，乌司他丁联合生长抑素也可改善SAP患者的促炎反应3叫然而，乌司他丁是否可改善SAP心脏损伤尚不清楚。连续性肾脏替代治疗(continuousrena1.rep1.acementtherapy,CRRT)能清除大量的炎症因子，因此可能对SAP炎症反应失衡所致心脏损伤具有改善作用。然而，过度、不合理地实施CRRT也可能反而抑制免疫功能，增加感染风险139】，
