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1、2023马尔尼菲篮状菌病的临床特征及诊治进展（全文）一.马尔尼菲篮状菌病的流行病学马尔尼菲篮状菌病（Ta1.aromycosis,TSM）是由马尔尼菲篮状菌（Ta1.aromycesmareffei.TM）引起的一种严重侵袭性真菌病，东南亚的气候、温度和湿度适合马尔尼菲篮状菌的生长繁殖，因此该病的主要流行区域位于东南亚，我国华南地区（广西、广东、香港等）是我国高发地区，常见于艾滋病患者。研究表明CD4+T淋巴细胞100个是艾滋病患者感染马尔尼菲篮状菌的主要危险因素。近年来，由于高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的广泛使用,使艾滋病宿主免疫重建，CD4+T淋巴细胞可恢复正常,应用标准的抗真菌方案
2、治疗后，预后明显改善，已不再是艾滋病患者死亡的主要原因。然而，越来越多的研究表明，HIV阴性TSM的发病率呈现出逐年上升趋势，其流行区域不断扩大。随着全国多中心研究的不断开展，除广西、广东外的其他21个省市均相继有病例报告。国外一些非流行地区，如澳大利亚、比利时、法国、德国、日本、芬兰、阿曼、瑞士、英国及美国等国家也出现TSM的报道。在我国,TSM主要分布在广西和广东叵刀。1.ancetG1.obHea1.th柒志在2021年针对TSM这一曾不被重视且极易被误诊漏诊的致命性侵袭性真菌病发起全球性呼吁【2】，旨在引起大家的关注。二.马尔尼菲篮状菌病的发病趋势及特征TSM曾被认为是艾滋病患者的限定
3、性疾病。亚洲国家艾滋病人群马尔尼菲篮状菌感染的总发病率为3.6%,其中越南最高（6.4%）,其次是泰国（3.9%）和中国（3.3%）。我国艾滋病人群马尔尼菲篮状菌感染率以广东省最高（26.5%）,其次为广西壮族自治区（12.5%）（图1）。环境与患者感染马尔尼菲篮状菌密切相关。研究显示，温度对马尔尼菲篮状菌的影响明显大于温度和大气压力，马尔尼菲篮状菌合并不同感染，温度的影响大于湿度、空气中S02及大气压力。图1HIV阳性TSM患者的流行病学研究发现，自2017年开始，HIV阳性患者TSM的发病率有下降趋势（图2）,而HIV阴性患者中，TSM报道的病例数却逐渐增多。系统文献及我国多中心回顾性研究
4、分析发现：全球关于HIV阴性TSM患者的文献报道从1994年开始有逐年增加趋势，2010年以后增加更为明显（图3A.3B）,而我国则是从2000年开始HIV阴性TSM患者的文献报道才有逐年增加的趋势。HIV阴性TSM患者全球流行区域与既往文献报道的HIV阳性TSM患者基本相似,主要集中在东南亚，占比98.46%（图3C）;南美洲、北美洲、大洋洲、欧洲均有散在病例报道。3名澳大利亚人、1名法国人、2名日本人和3名美国人在确诊TSM之前，曾有东南亚（如中国南部、越南和泰国）旅行、居住或工作史。而巴西、土耳其、英国和美国出现少数本土感染病例，患者无流行地区接触史或居住史。在我国20个省份及自治区均有
5、HIV阴性TSM病例报道，主要流行区域为广西（57.73%）、广东（18.87%）、香港（5.63%）、福建（3.44%）o图2HIV阳性TSM患者的年发病趋势图3H1.V阴性TSM患者的流行病学在HIV阳性TSM患者中，男性占比接近80%,远高于女性,并且以中青年患者居多。在HIV阴性TSM患者中：男性占比57.1%,女性占比42.9%洋龄中位数为32岁笄龄分布范围为3个月到77岁，以1859岁年龄段最常见（图4A）。其中婴幼儿（03岁）占比13.21%,学龄前儿童占比1.65%,青少年占比2.39%,成人（18岁）占比65.14%（表1）。从职业分布来看，无论男性还是女性患者，均以务农最为
6、常见，这可能与农民需经常接触野外作物，增加其暴露风险有关。图4H1.V阳性TSM患者的临床特点表1545例H1.V阳性TSM患者的人口统计学资料结果HIV阴性TSM合并基研族病患者性别女性234例42.9%男性311例57.1%年龄32(19,48)岁婴幼儿（03岁）72例13.21%学龄削儿童（46岁）9例1.65%青少年（717岁）13例2.39%成人（218岁）355例65.14%1844岁162例29.72%4559岁124例22.75%6075岁65例11.93%75岁4例0.73%不明确年龄段96例17.61%Datawasshowedasnumberandpercentage.A
7、bbreviations:TSM=Ta1.aromycosis.HIV阳性TSM患者常急性起病，表现为高热且症状重、病程短、血培养阳性率高，加之既往临床对HIV阳性宿主感染马尔尼菲篮状菌的重视，易于诊断【划。与HIV阳性TSM患者不同，HIV阴性TSM患者CD4T淋巴细胞数量正常，甚至无任何基础疾病，其临床表现复杂多样，且缺乏特异性，发热往往不是主要症状，临床表现不典型，病情反复，病程较长，主要表现为多器官功能损害甚至衰竭，出现全身多发溶骨破坏、肝脾大、全身多发淋巴结肿大，常易被误诊为结核、肺炎、淋巴瘤及其他恶性肿瘤并全身多发淋巴结转移等口久加之目前临床对HIV阴性TSM的临床表现、易感因素、
8、发病机制等认识严重不足，极易被误诊误治（误诊率高达46%）,持续感染时间长（最长可达5年以上）,播散感染率（73.0%）及复发率（26.0%）均较高，死亡率（44.4%）41引明显高于HIV阳性TSM患者（24.5%）o表2H1.V阳性TSM患者的临床特点比例累及部位特征皮肤、黏膜40%-80%皮揭：面部、耳部、四肢脐凹样皮疹多见、丘疹、结节、坏死性丘疹、座疮样病变、毛累炎和溃症黏腹：口腔、咽喉、消化系统和生殖器呼吸系统40%-70%上呼吸道咽痛、声映、吞咽困难、咽喉部肿块和或黏膜湛疡下呼吸道发热、咳第、咳痰（白色假常见）、胸痛、呼吸困难消化系统10%-30腹痛、腹胀、腹再，部分便血、肝肿大，
9、可伴发热等全身症状淋巴系统26.0%-67.2%浅表淋巴结质地较硬，无粘连及压痛5%腹腔淋巴结腹腔及腹暝后40.9%-81J%纵隔或肺门淋巴结-2cmf未见明显坏死性改变神经系统较少精神错乱、激超和抑郁总体死亡率：81%骨骼非常少见最常累及扁骨和长骨骨溶解，HIV阴性（25%）高于阳性患者眼病个别双眼建痛.畏光.红肿.视力下降肉芽肿住前荀枣腹炎系统文献复习及多中心回顾性研究发现（图5）:50.8%的HIV阴性TSM患者合并基础疾病，共发现HIV阴性TSM患者合并的基础疾病有89种，其中抗IFN-Y抗体阳性相关的成人起病免疫缺陷综合征是HIV阴性TSM患者最常见的基础疾病及免疫缺陷疾病。排名前1
10、5位的常见基础疾病分别是：抗IFN-Y抗体阳性所致的成人起病免疫缺陷综合征（17.98%）、自身免疫性疾病（17.43%）、糖皮质激素和/或免疫抑制剂长期使用（11.93%）、恶性肿瘤（9.36%）、原发性免疫缺陷（8.07%）、糖尿病（7.01%）、器官移植（5.87%）、巨大手术或创伤（4.04%）、高血压（3.48%）、乙型病毒性肝炎（2.56%）、噬血细胞综合征（2.20%）、慢性阻塞性肺疾病（1.28%）、心血管疾病（1.10%）、支气管扩张症（0.92%）、特发性CD4+T细胞减少症（0.92%）（图6）。自身免疫性疾病中最常见的类型是系统性红斑狼疮,占31.30%;其次为SWee
11、ts综合征，占18.26%0恶性肿瘤中以血液系统恶性肿瘤最为常见,包括白血病（27.08%）、淋巴瘤（27.08%）。原发性免疫缺陷病又以CD40配体缺陷综合征即高IgM综合征（26.53%）最为常见，其次是低丙种球蛋白血症（16.33%）、STAT-1显性突变（10.02%）及高IgE综合征（10.02%）图5H1.V阴性TSM患者的基础疾病谓不同时间段基础疾病谱存在显著差异（图6）:19851999年、20002010年和20112019年，发现三个不同时期的主要潜在基础疾病谱显著不同。在19851999年、20002010年这两个时间段，仅有8例抗IFN,抗体阳性患者被报道。而在2011
12、2019年，最常见的潜在基础疾病是抗IFN-Y抗体引起的疾病、自身免疫性疾病、PIDs.糖皮质激素和/或免疫抑制治疗以及恶性肿瘤。以上数据表明：HIV阴性TSM诊断病例数量越来越多，可能与临床对HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌认识的提高，原发性及继发性免疫缺陷疾病筛查及诊断手段如基因检测和免疫诊断方式的进展，新型免疫缺陷疾病的发现，以及糖皮质激素、免疫抑制剂、肿瘤放化疗等治疗增加有关，例如由抗IFN-Y抗体引起的成人发病的免疫缺陷综合征、多种原发性免疫缺陷疾病、多种生物靶向及免疫治疗药物。Yar:2011-202020.63%16.33%7.94%7.48%7.26%4.31%4.08%3.8
13、5%图6HIV阴性TSM患者不同时间段基础疾病谱特点HIV阴性TSM患者常存在混合感染，尤其是胞内菌，使临床病情更加复杂多变，增加了诊治难度。其中值得关注的是分枝杆菌混合感染，包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，此外还有念珠菌、曲霉、鼠伤寒沙门氏菌、病毒等（图7）,例如马尔尼菲篮状菌合并隐球菌或曲霉感染等，在临床均不少见。图7HIV阴性TSM患者不同时间段基础疾病谱特点=.马尔尼菲篮状菌病的危险因素HIV感染及艾滋病患者是马尔尼菲篮状菌感染公认的最主要危险因素。然而，近年研究发现，在HIV阴性宿主中抗IFN-Y自身抗体综合征、器官移植受者、血液系统恶性肿瘤及使用抗肿瘤靶向药物者、特发性CD4T细
14、胞缺乏者以及其他免疫缺陷患者也逐渐受到关注。本课题组前期开展了一项TSM患者抗IFN-Y自身抗体的研究，采用E1.ISA检测血清中抗自身IFN-Y抗体，与健康者相比，马尔尼菲篮状菌感染患者血清中含有高滴度水平的抗IFN-Y抗体，差异具有显著性。经1.ogistics回归分析发现,高滴度的抗IFN-Y抗体是HIV阴性宿主感染马尔尼菲篮状菌的独立危险因素（图8A）。同时也是HIV阻性TSM患者是否合并感染的独立危险因素（图8B）。HGB(g1.)CRP(mg1.)ESR(mmh)G1.obu1.in(M)IgG(g1.)N(1.71.)WBC(IO9ZI)Re1.ativeAIGAstiter-O
15、R(95% CI)P0.936 (0.906-0.967)0.5291.095 (0.987-1,215)0.9581.056(1.028-1.086)0.8391.060(1.010-1,113)0.7181.151 (1.034l,280)0.2731.449(1.199-1.752)0.3751.437(1.193-1.731)0.0011.440(1.071-1.938)0.0020.00.30.60.91.21.51.82.12.4图8HIV阴性TSM患者出现马尔尼菲篮状菌感染及双重或多重感染危险因素分析此外,我们还关注了高IgE综合征合并TSM,发现在个别TSM患者中，每次出现急性感染时，患者除了发热、肺部阴影，其所有的炎症指标（包括白细胞、中性粒细胞及降钙素原）均显著升高，另外，患者的嗜酸粒细胞也显著升高。通过追溯发现，部分患者的IgE竟然高达5000mg/1.以上。进一步检测发现患者I1.-17水平显著下降，SR%基因位点发生突变（图9）,家系基
