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1、最新：免疫性骨质疏松及其研究进展（全文）摘要骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病，其病理机制是正常骨重塑过程被破坏，骨吸收大于骨形成。成骨细胞和破骨细胞对维持骨稳态起着关键作用。近年来，越来越多的研究发现免疫细胞通过释放各种趋化因子和细胞因子参与成骨细胞和破骨细胞活性的调节，并据此提出免疫性骨质疏松的概念。本文旨在综述骨质疏松中免疫系统作用的研究进展，展望骨免疫学的未来发展前景，以便更好地从免疫学角度去研究和防治骨质疏松。骨质疏松症（osteopor。SiS）是一种全身代谢性骨骼疾病，其主要特征是骨微结构紊乱，骨量降低，骨脆性增加，导致胸椎、腰椎、骸骨等部位的骨折发生率增加，包括原发性和继发性两大
2、类1.2。与骨质疏松进展相关的常见危险因素有：绝经（雌激素缺乏）、衰老（慢性低度炎症）、结缔组织病、长期糖皮质激素治疗、长期过量饮酒。骨吸收过度活跃而骨形成活性较弱与骨质疏松的发生有密切关系。目前骨质疏松症的防治药物主要包括抑制骨吸收药物（如双瞬酸盐类）和促进骨形成药物（如甲状旁腺素类似物）,尽管这些药物对骨骼健康有益，但长期的药物治疗存在许多不良反应，包括恶心呕吐、关节痛，增加感染、皮疹、非典型骨折的风险3。因此，需要有针对骨质疏松致病机制分子靶点的其他治疗药物。许多研究表明，包括先天性（innateimmunity）和适应性（adaptiveimmunity）免疫在内的免疫反应在骨质疏松炎
3、症状况的发展和维持中起着关键作用，免疫细胞以及各类趋化因子和细胞因子，通过改变破骨细胞和成骨细胞的增殖、分化、活性以及两者之间的平衡来影响骨代谢进程。最近，Srivastava等4首次提出”免疫性骨质疏松(immunoporosis)”的概念，用来强调免疫细胞在骨质疏松进展中所起的重要作用。免疫性骨质疏松为理解免疫系统和骨骼系统两者之间复杂的相互作用关系提供了一个很好的视角，让我们能够运用免疫的知识来解释骨质疏松的病理机制，并且能够为将来骨质疏松症新的治疗方法和药物研发提供重要线索。一、免疫系统与骨稳态维持骨的主要细胞成分有成骨细胞(OSteObIasts)、破骨细胞(OSteOCIasts)
4、、骨细胞(OSteOCytes)、骨间充质干细胞(bonemesenchyma1.stemce1.1.s,BMSC)等。此外，骨髓中含有造血干细胞和各种成熟的免疫细胞。免疫细胞可分为先天性和适应性，先天性免疫细胞主要包括单核细胞(monocytes).巨噬细胞(macrophages)、中性粒细胞(neutrophi1.s)、树突状细胞(dendriticce1.1.s,DC)、肥大细胞(mastce1.1.s),自然杀伤细胞(natura1.ki1.1.erce1.1.s,NKce1.1.s)、固有淋巴细胞(innate1.ymphoidce1.1.s,I1.CS)等；适应性免疫细胞主要包括
5、辅助性T细胞(The1.perce1.1.s,Th)、调节性T细胞(reguIatoryTCeIIS,Treg)、B淋巴细胞等。这些细胞对成骨细胞和破骨细胞均有调节作用，而后两者是维持骨结构完整和修复微损伤的重要组成部分,这些细胞之间的相互作用和拮抗导致骨形成和再吸收的持续动态平衡过程称为骨重塑(boneremode1.ing2,6。成骨细胞源于未分化的BMSC,雌激素、骨形态发生蛋白2(bonemorphogeneticprotein2,BMP-2)、甲状旁腺素(ParathyrOidhormone,PTH)是成骨细胞分化的主要刺激因子，由丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋
6、白激酶B(PI3KAKT)、WNT/%连环蛋白(B-Catenin)信号通路调控，Runt相关转录因子2(RUnX2)和osterix是其关键的转录调控因子7,8。成骨细胞可分泌构成类基质的I型胶原蛋白和蛋白聚糖，并可分泌骨钙素(OSteoCaICin)促进钙的沉积以及与羟基磷灰石晶体的结合，形成骨矿化基质。止匕外，成骨细胞还可表达碱性磷酸酶(a1.ka1.inephosphatase,A1.P),后者是成骨细胞分化成熟和功能活性的良好指标。在骨吸收过程中，骨基质内沉积的由成骨细胞、巨核细胞等分泌的转化生长因子1.(transforminggrowthfactor-1.,TGF-1.)被释放,
7、并被酸性环境或破骨细胞激活，招募BMSC使其进一步分化为成骨细胞9,10。止匕外，成骨细胞能分泌核因子-KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuc1.earfactor-B1.igand,RANK1.),促进破骨前体细胞成熟，但同时也能分泌骨保护素(OSteoProtegerin,OPG),从而竞争性地抑制RANK1./核因子-KB受体活化因子(RANK)的相互作用口。破骨细胞是由表达巨噬细胞集落刺激因子(macrophagesco1.onystimu1.atingfactor,M-CSF)受体和RANK的造血系单核细胞融合形成的特化细胞，与巨噬细胞具有相同的骨髓前体细
8、胞11。破骨细胞可通过分泌H+和各种蛋白酶,发挥骨质吸收的功能。破骨前体细胞主要受RANK1.,以及白细胞介素Minter1.eukin-I,I1.-1)、I1.-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-,TNF-a)等促炎细胞因子的调控，通过激活NF-KB、MAPK信号通路，进而诱导包括C-FoS、活化T细胞的核因子ImUdearfactorofactivatedTce1.1.s1,NFATCI)等转录调控因子的表达，导致破骨细胞特异性基因的表达,如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphatase,TRAP)s基质金属蛋白酶9(matr
9、ixmeta1.1.oproteinase-9,MMP-9)和组织蛋白酶K(cathepsinK),最终启动向多核活性破骨细胞分化成熟的信号12。止匕外，RANK1.可导致”破骨小体(OSteomOrPhS)”重新融合形成活性破骨细胞,从而促进骨吸收13,这一发现解释了地舒单抗(DenOSUmab)作为一种全人源单克隆RANK1.抗体，在停药后会导致骨质疏松患者骨量再次减少，发生反弹性脊椎骨折(rebound-associatedVertebra1.fraCtUreS)现象的原因14。各种骨细胞和骨髓中的免疫细胞共享相同的微环境、趋化因子、细胞因子,并相互作用，共同执行骨免疫系统(Osteoi
10、mmuneSyStem)的功能15。绝经后女性患骨质疏松的风险显著增高，已被证实的原因是：雌激素一方面可直接抑制成骨细胞凋亡、延长其寿命，下调破骨细胞的活性、抑制RANK1.对破骨细胞的影响，另一方面可间接通过下调淋巴细胞RANK1.、I1.-6的表达起到骨保护的作用16。早期免疫炎症反应中所需的细胞因子如中性粒细胞分泌的TNF-J1.-6和I1.-17也可参与调控骨重塑过程17。在健康的骨骼中,骨稳态(bonehomeostasis)主要是由骨重塑小室(boneremode1.ingcompartments,BRC)内的复杂成分通过RANK/RANK1./OPG的相互平衡影响各种信号通路来实
11、现的；而在衰老等过程中，在免疫细胞和炎症介质的参与下，骨稳态通常被破坏，成骨细胞和破骨细胞的活性失衡，骨形成减少而吸收增加，脂肪组织积累，最终导致包括骨质疏松在内的骨代谢相关疾病的发生发展。二、免疫系统对成骨细胞的影响1 .先天性免疫系统：巨噬细胞是具有高度异质性的炎症细胞，存在于组织之中，能及时感知细胞残片的产生和各种病原体的感染，发挥吞噬和诱导炎症反应的能力5。巨噬细胞的长期激活可释放促炎细胞因子、活性氮和活性氧簇(reactiveoxygenspeciesrRoS)导致炎症性疾病18骨髓巨噬细胞(bonemarrowmacrophages,BMMS)可以根据不同的微环境在M1.表型(炎症
12、型)和M2表型(修复型)之间转化19。已经证明M1.型巨噬细胞可通过产生经典促炎细胞因子TNF-抑制成骨细胞分化16。但值得注意的是，短期内TNF-的释放有利于骨折愈合过程的骨再生,而持续高水平的TNF-可延迟骨再生，甚至导致类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)的发生20,这也就解释了缓解和消除慢性、未解决的炎症对于防治骨质疏松和减轻临床症状方面的必要性。此外，1.i等21的研究揭示衰老可导致骨髓的炎症状态，其通过诱导M1.型巨噬细胞和中性粒细胞在小鼠骨髓中富集并分泌丰富的粒钙蛋白(granca1.cin),与神经丛素-b2(p1.exin-b2)受体结合，部分抑制下
13、游FAK-Src-YAP/TAZ信号通路，从而抑制BMSC的成骨分化并促进脂肪形成。但效应分子YAP/TAZ具体通过何种通路调节BMSC的成骨和脂肪细胞分化仍需进一步的研究。Yu等22也发现若使用M1.型巨噬细胞的外泌体处理去势(OVarieCtomy,OVX)小鼠诱导建立的骨质疏松模型可进一步加剧小鼠的骨丢失，其通过上调细胞内microRNA-98水平，而后通过下调双特异性磷酸酶1.(dua1.specificityphosphatase1,DUSP1.)水平，激活JNK信号通路从而抑制成骨分化、A1.P活性和矿化程度。与M1.表型的促炎作用相反，M2型巨噬细胞则有助于骨再生过程。之前就有研
14、究表明巨噬细胞通过释放细胞因子BMP-4和TGF-1.增强成骨细胞增殖和分化23。Zhang等24也证明M2型巨噬细胞在体外能通过分泌可溶性因子抑癌蛋白M(oncostatinM,OSM)和BMP-2,刺激脂肪组织间充质干细胞的增殖和成骨分化，促进骨矿化。然而，该研究未进行体内试验，在体内复杂的微环境下M2型巨噬细胞对BMSC的影响仍待进一步探究。总之，以上结果表明巨噬细胞的极化对BMSC的成骨细胞分化以及骨修复的调节具有重要作用。2 .适应性免疫系统：在生理过程或疾病当中，适应性免疫系统对成骨细胞的作用目前已有部分阐述，但在针对骨质疏松的致病机制中，关于适应性免疫细胞及成骨细胞之间相互作用的
15、研究仍较缺乏。在早期的骨折愈合过程中，T细胞和B细胞在受伤部位浸润；T细胞的缺乏会导致成骨细胞成熟的延迟并延长骨折愈合的增殖期。由Th细胞，特别是Th1.7细胞亚群分泌的可溶性促炎细胞因子I1.-17A、I1.-17F是刺激成骨细胞成熟分化，促进骨形成和骨折愈合的关键介质25,26。而另一个T细胞亚群，记忆CD8+T细胞在骨折愈合延迟患者外周血中长期存在，并可过表达IFN-Y而抑制BMSC的活性与成骨分化27。由此可见，在骨折愈合过程中，T细胞不同亚群在骨形成中可能产生不同甚至是相反的作用。我们之前所认为的促炎类型的T细胞亚群对骨折愈合早期的成骨细胞分化可能起到促进作用，但T细胞在骨质疏松的慢
16、性炎症病理生理环境中是否也有相同效果存疑。止匕外,在常见的抗骨质疏松药物研究中，属于双瞬酸盐类药物的依替瞬酸盐(etidronate)被证实可抑制活化T细胞产生诱导人成骨细胞凋亡的可溶性因子，但确切的分子尚不明确28。特立帕肽(teriparatide)是一种甲状旁腺激素类似物，作为经典的骨合成代谢药物，间歇性给药除了可直接促进成骨细胞分化外,还可通过促进Treg细胞的分化，增加成骨细胞数量来促进骨形成29,但Treg细胞如何发挥促成骨作用仍需进一步的研究证实。总之，以上的研究为探究T细胞对成骨细胞的影响，针对免疫性骨质疏松的骨形成药物靶点开发提供了可借鉴的新思路。B细胞的典型特征是在激活并转化为浆细胞后，能够产生、分泌抗体和各种影响细胞分化、炎症反应的细胞因子，在免疫调节方面发挥重要作用。Sun等30发现，B细胞在RA小鼠模型的软骨下和骨髓内富集，并表达高水平的成骨细胞抑制剂CC1.3和T
