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1、最新：HIV/AIDS人群结核分枝杆菌感染现状及预防性治疗研究进展(全文)摘要结核分枝杆菌(MyCObaCteriUmtUberCUIoSiS,MTB)合并感染以及结核病的发生严重影响人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,H1.V)感染者及获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,A1.DS)患者的生存质量。加强对MTB/HIV双重感染人群MTB的感染控制及结核病的预防干预，对于两大传染病的防控都有重要的实践意义。笔者针对HIV/AIDS人群MTB感染现状和结核病预防性治疗研究进展进行综述，探讨我国HIV/AIDS
2、人群开展结核病防控亟待加强的重点内容和工作思路。2022结核分枝杆菌(MyCObaCteriUmtUberCU1.oSiS,MTB)感染引起的结核病和人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,H1.V)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)是严重威胁人类健康的两大重要传染病。HIV/AIDS人群是MTB感染后发生结核病的高危人群，结核病引起的死亡人数约占全球HIV/AIDS死亡人数的13oMTB/HIV双重感染不仅严重影响HIV/AIDS人群的预后和生存质量，同时也造成了结核病的进一步传播。有研
3、究表明，在HIV/AIDS人群开展结核病预防性治疗可以有效降低MTB合并感染者的发病风险。因此,世界卫生组织(Wor1.dHea1.thOrganization,WHO)号召在全球范围内推广HIV/AIDS人群的结核病预防性治疗。笔者针对HIV/AIDS人群MTB感染现状及结核病预防性治疗研究进展进行综述，为我国相关工作的加强和政策优化提供参考。HIV/AIDS人群MTB感染的现状2022年,联合国艾滋病规划署发布2022全球艾滋病防治进展报告：危急关头(InDanger)显示，截至2021年底全球约有3840万例HIV感染者，仅2021年全球就有约150万例新发感染者，并有65万例死于HIV
4、相关疾病。MTB感染是HIV感染者最为常见的机会性感染之-,也是导致AIDS患者死亡的主要原因之一，WHO发布的结核病年报显示,2021年全球有1060万例新发结核病患者，其中约71.0万例(6.7%)合并HIV感染,且超过50%发生在HIV感染率较高的南非地区；结核病患者死亡例数约为160万例，其中18.7万例(11.69%)合并HIV感染。全球数据表明，HIV感染者发生活动性结核病的可能性大约是HIV阴性人群的20倍。我国是结核病高负担国家，2021年我国新发结核病患者数约为78万例,其中1万例(1.3%)为H1.V感染者;结核病患者死亡例数约为3.2万，其中约0.2万例(6.3%)为HI
5、V感染者。截至2020年末，我国约有105.3万例生存的HIV感染者,累计报告HIV相关死亡患者35.1万例。既往发表的研究表明，我国HIV感染者感染MTB比例为17.72%,MTB/HIV双重感染者死亡风险是单纯感染HIV者的1.17倍，MTB/HIV双重感染者死亡风险是单纯感染MTB者的25.68倍，结核病成为HIV感染人群就诊、入院和死亡的主要原因。在不经预防性治疗的情况下，HIV阴性的结核分枝杆菌潜伏感染者中大约有5%10%会在一生中发生活动性结核病，但是，MTB/HIV双重感染者中每年都会有7%10%发生活动性结核病。因此，了解HIV/AIDS人群的MTB感染状况对控制机会性感染、提
6、高生存质量有重要的意义。目前，MTB感染的检测缺乏病原学诊断金标准，国际上主要利用结核菌素皮肤试验(tubercu1.inskintestzTST)或YT扰素释放试验(interferon-re1.easeassay,IGRA)检测MTB抗原刺激产生的细胞免疫反应，从而判断MTB感染状态。QuantiFERON-TBGo1.dIn-TUbe(QFT-G1.T)和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)是两种在全球范围内广泛应用的IGRA产品。Cattamanchi等开展了一项系统综述,评估在HIV感染者中通过IGRA诊断结核分枝杆菌潜伏感染的准确性，研究发现QFT-GIT和T-SPOT.T
7、B诊断病原学阳性结核病的敏感度分别为72%(95%62%81%)和61%(95%C741%75%),TST的敏感度低于QFT-GIT和T-SPOT.TB。可见，免疫学检测技术的准确性受到检测对象机体免疫水平的影响。另外，既往发表的一项随机对照临床试验发现，在结核病高负担地区，TST或IGRA阴性的HIV/AIDS患者也能从结核病预防性治疗中获益，主要原因也是该人群TST或IGRA容易出现假阴性的结果，从而导致MTB感染状况被低估。因此，WHO未将MTB感染检测阳性结果作为推荐HIV/AIDS人群接受结核病预防性治疗的必要条件。针对HIV/AIDS人群开展结核病的预防性治疗，可以有效降低结核病的
8、发病风险。早在1993年，WHO就推荐排除了活动性结核病的HIV感染者接受至少6个月的异烟月井预防性治疗，并于2011年首次发布了在全球HIV感染者中推广结核病预防性治疗的倡议。然而，一些国家一直没有对HIV感染者开展结核病预防性治疗，即便是开展了相关工作的国家，预防性治疗的覆盖率也很低。产生这种现象的原因主要是AIDS和结核病规划之间缺乏共同的愿景，临床医生担心对未被诊断为活动性结核病的人群开展预防性治疗可能会产生耐药性。另外，大多数异烟脱预防性治疗的随机对照试验是在抗逆转录病毒治疗(anti-retrovira1.therapy,ART)时代之前进行的。由于ART也能降低HIV感染者患结核
9、病的风险，有些医生可能会优先考虑开展ART,促进免疫功能的重建利于免疫功能恢复，而不是实施结核病的预防性治疗。2012年，WHO建议开展12项MTB/HIV合作活动，其中包括推广异烟月井预防性治疗，加大结核病筛查及MTB感染控制，以减轻HIV感染者的结核病负担。2015年，WHO提出ENDTB的全球战略目标，实现这个目标需要各成员国共同努力。我国人口基数较大，尽管HIV感染率不高，但是HIV感染人群基数仍然很大,因此对HIV/AIDS人群开展结核病预防性治疗是加强我国结核病控制和提高HIV感染者生存质量的关键措施之一。结核病预防性治疗方案在HIV/AIDS人群中的应用既往研究表明,无论是否接受
10、ART,异烟月井预防性治疗均可将HIV感染者的结核病发病率降低多达70%o有随机对照试验结果显示，同时接受异烟明预防性治疗和ART在降低HIV感染者结核病发病率和总死亡率方面有相加效应，表明对于MTB/HIV双重感染人群在给予ART的同时也应该重视结核病预防性治疗。2020年WHO发布了结核病的预防性治疗指南，指出排除活动性结核病的HIV感染者（成人和青少年）应接受结核病预防性治疗并作为全面抗病毒治疗的组成部分；无论其免疫抑制的程度如何，即使在无法获得MTB感染检测结果的情况下，已经接受了ART的患者、孕妇及之前接受过抗结核治疗的人群，仍应接受结核病预防性治疗。根据WHO指南推荐，药物敏感MT
11、B感染者的预防性治疗方案可大致分为两类：一类是至少6个月的异烟脱单药治疗方案，另一类是含有利福霉素类（利福平或利福喷丁）的治疗方案。异烟明单药治疗方案是应用最广泛的结核病预防性治疗方案，但是含有利福霉素类的治疗方案因其干预周期较短在接受度和依从性上表现出明显的优势。一、不同治疗方案的干预效果1.异烟脱单药治疗方案：既往发表的系统综述已经证实了6个月或以上异烟脱预防性治疗在结核病预防性治疗中是安全有效的。据报道，在未接受异烟月井预防性治疗的H1.V感染者中，结核病发病率很高，包括CD4+T细胞350个/mm3和TST阴性的人群。一项针对12个随机对照试验的系统综述发现，在纳入的8578例H1.V
12、感染者中，结核病预防性治疗降低了该人群33%的结核病发病风险。其中对于TST阳性的人群,结核病预防性治疗降低了64%的结核病发病风险。该综述中大多数研究的结核病预防性治疗是在ART开始之前进行的，之后越来越多的观察性研究和随机对照试验的证据也表明了结核病预防性治疗对已经开始接受ART人群的有效性。Badje等在20082015年期间进行了一项随机对照试验，以评估早期ART、6个月的异烟脱单药治疗或两者联合应用在CD4T细胞计数较高的HIV感染者中的效果。干预对象被随机分配到4个治疗组，即延迟ART组(根据WHO设定的标准开始ART)、延迟ART+异烟月井单药治疗组、早期ART组(立即开始ART
13、)或早期ART+异烟脱单药治疗组。在第30个月时共2056例患者被随访了4757人年。研究发现，早期ART组患者的死亡或发生严重HIV相关疾病的风险低于延迟ART组,并且合并异烟月井治疗组患者的死亡或严重HIV相关疾病的风险低于没有合并异烟脱治疗组。之后继续进行随访，发现6个月异烟脱单药治疗方案在降低H1.V感染者的死亡率方面具有持久的保护作用。然而，既往发表的一些研究表明，这种保护作用在停止治疗后可能会逐渐降低，因此，在结核病发病率较高的地区可以延长治疗周期，从而延长保护周期。虽然异烟脱单药治疗降低了HIV感染者结核病的发病风险，但是由于治疗周期较长，依从性难以保障，以及可能会出现耐药的风险
14、，导致该方案在HIV感染者中的推广性受到限制。2.4个月利福平单药治疗方案：一项系统综述发现，34个月利福平单药治疗和6个月异烟脱单药治疗方案的疗效相似，且利福平单药治疗组患者比异烟月井单药治疗组患者发生肝毒性的风险更低(OR=O03,95%a0.000.48)。另外，有研究者对2项随机对照试验进行了回顾性分析，参与者被随机分配到4个月利福平单药治疗组和9个月异烟脱单药治疗组，其中270例(3.9%)是HIV感染者。研究发现利福平单药治疗组严重不良事件的发生率低于异烟明单药治疗组，且两组人群结核病发病率相似，因此，认为包括H1.V感染者在内，利福平单药治疗方案和异烟脱单药治疗方案的疗效差异不显
15、著。考虑到4个月利福平单药治疗方案良好的安全性及其较短的治疗周期,WHO建议该方案可用于结核病高负担地区。3.3个月异烟脱和利福平联合治疗方案：2017年发布的一项系统综述显示，34个月的每日利福平和异烟游联合治疗方案的保护效果和安全性与6个月异烟月井单药治疗方案相似，且没有证据表明HIV感染状态对治疗效果有影响。因此，WHo建议在结核病发病率低于100/10万的地区，每日利福平和异烟船联合应用可作为异烟脱单药治疗的替代方案。另外，一项随机对照试验比较了3个月每日利福平和异烟脱联合治疗方案与9个月异烟月井单药治疗方案的有效性，所有干预对象随访了3年或3年以上，研究发现接受异烟明单药治疗方案人群
16、的依从性低于接受短程联合治疗方案的人群，与接受异烟脱单药治疗的人群相比，接受短程联合治疗方案的人群疑似活动性结核病影像学病变的发生率更低。4.3个月异烟脱和利福喷丁联合治疗方案：既往发表的一项随机对照试验比较了利福喷丁和异烟船联合治疗方案与9个月每日异烟脱单药治疗方案的有效性。干预对象为来自美国、巴西、西班牙、秘鲁、加拿大和中国香港的TST阳性的HIV感染者或结核病患者的密切接触者，研究发现3个月利福喷丁和异烟助联合治疗组与9个月异烟脱单药治疗组的结核病累计发病率分别为1.01%和3.50%(Qo.05),3个月利福喷丁和异烟脱联合治疗组的治疗完成率(89%)高于9个月异烟脱单药治疗组(64%),差异有统计学意义(P0.001),因此认为3个月利福喷丁和异烟助联合治疗方案的疗效和安全性与9个月异烟脱单药治疗方案没有显著差异，且安全性更好。另外，最近发布的一项随机对照试验分别采用3个月利福喷丁与异烟月并联合治疗方案和6个月每日异烟月井单药治疗方案对2周岁及以上的HIV感染者进行预防性治疗，研究发现两组人
