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1、2022肿瘤疫苗真的能治愈肝癌吗(全文)根据最新的统计数据显示，肝癌的全球发病率和死亡率目前仍处高位，其发病人数由2018年的84万增长到91万。死亡人数由78万增长到了83万。我国在全球处于高发病地区，尽管年龄调整后的发病率有所下降，但仍位居恶性肿瘤发病率和病死率的前列，严重威胁着我国人民的生命和健康。以手术为主的综合治疗是肝癌患者的第一选择和最有效的方法，但肝癌根治性切除术后的5年复发率高达约70%o同时，约80%的肝癌患者在诊断时已接近中晚期，丧失了最佳的手术时机与条件。因而，迫切需要新的、更理想的治疗策略来改善目前肝癌患者，尤其是晚期肝癌患者的疗效与预后。随着高通量测序，蛋白组学及免疫
2、组学等领域的快速发展，个体化精准医疗的需求不断提高，肿瘤免疫生物治疗已逐步成为晚期肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)患者的主要选择之一。在肿瘤免疫生物治疗过程中，早期以多种细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkiller,CIK)为代表的过继性细胞疗法和如今被国内外各项指南纳入HCC一线治疗、以程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1zPD-I)抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法，正在逐步革新肿瘤治疗的传统范式,但这两种疗法也都还存在一些不足：CIK属于非特异性免疫治疗，免疫检查点抗体受益群体相对有限。为此，科学
3、家们努力尝试寻找新的治疗方法，以弥补上述两种免疫疗法的不足。作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，肿瘤疫苗是旨在针对可以引发对肿瘤细胞而非正常细胞的选择性免疫应答的抗原疫苗，用于治疗已发生的肿瘤或者抑制肿瘤根治术后的复发。肿瘤疫苗的应用最早可以追溯到1893年,由美国外科医生WillianColey利用从过滤的链球菌培养液和黏质沙雷氏菌的培养液制成的科利毒素(Cole/sToxins)治疗肿瘤患者，在当时具有一定的疗效；由于科利毒素肿瘤特异性低，现在极少在临床上应用。但这项早期研究意义深远。1976年，加拿大泌尿科医生AlvaroMorales使用卡介苗(BacillusCalmette-Gueri
4、nVaccine,BCG)用于治疗浅表性膀胱肿瘤；1990年美国食品药品监督管理局(FOOdandDrugAdministrationfFDA)批准BCG用于治疗浅表性膀胱肿瘤，成为首例上市的肿瘤疫苗。直至今日，BCG仍是膀胱肿瘤的经典治疗药物。尽管针对人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)和乙型肝炎病毒的疫苗也可分别降低宫颈癌和肝癌的发病率，但是本文中不将其作为严格意义上的肿瘤疫苗进行探讨。经过100多年的发展，目前肿瘤疫苗主要包括含肿瘤抗原的多肽疫苗或mRNA疫苗，以及负载有肿瘤抗原的抗原呈递细胞(antigen-presentingcellzAPC)或病毒载体。当
5、肿瘤患者接种肿瘤疫苗后,其中的肿瘤抗原被释放,释放的抗原被APC摄取，并通过MHC分子呈递给抗原特异性T细胞，活化的T细胞随着体内循环进入肿瘤部位,通过T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)特异性识别对应肿瘤抗原，并对携带此种抗原的肿瘤细胞进行杀伤，最终使患者受益。2017年7月，德国和美国研究团队在同一期Nature杂志上分别发表论文，证实术后的黑色素瘤患者在接种个体化肿瘤疫苗后，其复发率显著降低。这提示治疗性肿瘤疫苗将为实体肿瘤患者提供一种可行且具有巨大潜力的治疗策略。一、肿瘤疫苗抗原的分类从用于激发免疫应答的抗原特异性上来分，肿瘤疫苗可分为肿瘤相关抗原(tumor-associ
6、atedantigen,TAA)疫苗和肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen,TSA)疫苗。TAA指肿瘤或正常细胞中均存在但在细胞癌变时表达量显著增高的抗原。主要包括癌症种系抗原(cancer-germlineantigen,CGA)、组织分化抗原(tissuedifferentiationantigen,TDA)以及过表达肿瘤抗原等。这些TAAs不仅在肿瘤细胞表面表达，而且还存在于健康或免疫豁免组织中(尤其是生殖组织，包括睾丸、胎儿卵巢和滋养层TAA属于自身抗原，针对TAA的高亲和力T细胞在胸腺阴性选择过程中几乎都被清除，因此，外周仅存低亲和力T细胞，能引起的抗肿瘤免疫应
7、答较弱。这也是基于TAA的治疗性疫苗临床获益十分有限的原因之一。来自体细胞突变等原因产生的TSA,主要是新生抗原，指肿瘤细胞因基因突变等事件编码出的正常组织中不存在的抗原多肽，这为疫苗接种提供了一个具有高度特异性和免疫原性的靶标。从免疫学的角度来看，TSA是真正的外源蛋白，完全不存在于正常人体器官或组织中。对于大多数非病毒病因的人类肿瘤，TSA可能来自各种非同义基因改变，包括错义单核甘酸变异(singlenucleotidevariant,SNV)、插入和缺失(insertionanddeletionrInDeI)和基因融合(Genefusion)等。二、肿瘤疫苗在HCC中的研究现状(一)肿瘤
8、相关抗原疫苗在HCC中的研究现状甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)作为HCC中最经典的肿瘤相关抗原，它是主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的一种糖蛋白。它在正常人的肝脏中不表达。而在HCe患者中显著高表达，因此,AFP也是临床常用的HCC诊断标志物。目前已研制出多种靶向AFP的HCC疫苗，覆盖多肽疫苗，树突状细胞(dendriticcell,DC)疫苗，基因工程疫苗等多种形式。Nakagawa等发起的I期临床试验，对15例晚期HCC患者使用了AFP多肽疫苗进行治疗；研究发现有5例患者对多肽能产生免疫应答，且在4例患者中检测到AFP多肽特异性T细胞其中1例患者获得了完全应答，8例患者
9、病情稳定,并且没有观察到对多肽产生的严重不良反应。Vogt等通过在小鼠皮下注射转导有编码AFP基因的腺病毒的DC疫苗联合瘤内注射转导有编码CD40L的腺病毒的DC细胞,可诱导抗肿瘤免疫反应，并使62%的HCC小鼠获得了完全缓解和长期存活。近期，Zuo等开发了一款针对AFP表位的生物纳米疫苗DEXP&A2&N,在原位HCC小鼠模型中实现了肿瘤的根除。除AFP外,磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)也是在HCC中研究较多的肿瘤相关抗原。GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族成员,并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。其在HCC组织中高表达，而在正常肝组织中不表达，是一种新
10、型的HCC肿瘤标志物和免疫治疗靶点。Sawada等开展的一项非随机、开放性的I期临床试验中，对33例晚期HCC患者接种了GPC3多肽疫苗,其中1例患者出现了部分应答；19例患者在开始治疗2个月后疾病稳定，其中有4例患者出现肿瘤的坏死或消退但未达到部分应答的标准；在30例患者中检测到了GPC3特异性细胞毒性T细胞(cytotoxiclymphocyte,CTL)反应，发现具有高GPC3特异性CTL频率的患者总生存期更长。此外，Ikeda等基于GPC3、WDRPUH和NEIL3上的多肽表位，开发了两种混合多肽疫苗(ONO-7268MX1和ONO-7268MX2)z其中ONo-7268MXI包含HL
11、A-A*24限制性的3种多肽，ONO-7268MX2包含HLA-A*24和HLA-A*02限制性的6种多肽。随后，分别在18例和14例晚期HCC患者中进行了多中心、开放性的I期临床试验。尽管研究者未能在研究中观察到患者疾病的完全应答或部分应答，但两种疫苗都诱导了CTL应答，分别有9例和5例患者病情稳定。(二)肿瘤新生抗原疫苗在HCC中的研究现状目前，新生抗原的免疫治疗主要集中在黑色素瘤及非小细胞肺癌等高突变负荷肿瘤患者中。HCC属于中位体细胞突变负荷肿瘤，所以新生抗原在HCC免疫治疗中也具有可期的应用前景。已有研究发现，HCC体细胞突变负荷及其产生的新生抗原负荷与患者生存期相关。携带TP53新
12、生抗原的HCC患者总生存期更长，免疫评分更高，CTL浸润程度更高、免疫细胞溶细胞活性(CYT)评分更高。我们课题组前期分析发现，乙型肝炎相关HCC和非乙型肝炎相关HCC的突变模式不同，且乙型肝炎相关HCC在基因上存在病毒整合情况。所以乙型肝炎相关HCC中可能存在更多高质量的新生抗原。根据ClinicalTrial(https:/clinicaltrials.gov/ct2/home)上注册的临床试验显示，HCC新生抗原临床研究尚在起步阶段。在中国，南京鼓楼医院于2017年开始相关的临床研究，并在近期报道了一例晚期HCC患者接受新生抗原反应性T细胞免疫治疗后，可获得良好的应答。该患者经新生抗原反
13、应性T细胞联合拓扑刀、放疗以及抗血管生成靶向药阿帕替尼、PD-I抗体进行了综合治疗后，右前叶的肿瘤灶和肝门处的肿瘤灶获得了部分应答。同时，中国临床试验注册中心上也有多项针对HCC新生抗原开展的临床试验研究，其中福建医科大学孟超肝胆医院利用肿瘤新生抗原多肽疫苗预防原发性肝癌术后复发的单中心临床研究已经有结果报道。报道显示,10例接种新生抗原多肽疫苗的患者在观察期间均没有出现明显的严重不良事件，中位无复发生存期为7.4个月，共有5例患者产生了新生抗原诱导的T细胞应答,有新生抗原应答的患者比无新生抗原应答的患者无复发生存期显著延长。三、肿瘤疫苗在HCC中的研究展望与存在的问题(一)肿瘤疫苗在HCC治
14、疗中可以作为一种新型的免疫生物治疗策略肿瘤疫苗在HCe治疗中使用具有如下优势:（1）来源于AFP和GPC3等HCC肿瘤相关抗原疫苗已经被证实具有一定的治疗效果；（2）HCe属于中位突变负荷肿瘤，存在一定数量的体细胞突变，可产生新生抗原，且有证据显示HCC中存在HBV整合事件，这也是新生抗原产生的来源；相比肿瘤相关抗原，新生抗原具有更好的特异性和免疫原性；（3）目前基于肿瘤相关抗原和新生抗原研发的HCC肿瘤疫苗在HCC中取得疗效的同时,并未引发严重的不良反应，具有良好的安全性。但是，肿瘤疫苗在HCC中使用也存在一些劣势，主要原因在于HCC属于免疫抑制性肿瘤，其免疫微环境多处于抑制性状态。因此，在
15、HCC中使用肿瘤疫苗，应考虑联合免疫检查点抑制剂，以此来逆转其抑制性免疫微环境，从而获得更好的疗效。总体来说，肿瘤疫苗在HCC治疗中具有重要的临床应用价值。有望作为新型的免疫生物治疗策略，并进行大样本、多中心的临床试验研究，为晚期HCC的系统性治疗提供新的选择。精准医疗如今已是医疗领域发展新的方向与趋势，是破解复杂医学问题，打造健康中国的一项浩大工程。随着人类基因组计划的完成，测序技术的飞速发展，快速全面地获取基因信息，从而筛选鉴定肿瘤相关抗原、肿瘤新生抗原已经可以实现。将其应用于个体化HCC疫苗的研发，是精准医疗理念到临床实践的完美飞跃，具有重要的战略意义。（二）现阶段主要需要解决的问题及其
16、相应策略尽管HCC疫苗的基础实验以及初步临床试验均有预期效果，但仍有一些技术问题需要解决：(1)精准筛选鉴定优势HCC抗原依旧是HCC疫苗研究与临床应用的瓶颈，耗时长，难度大，需要继续优化精准筛选鉴定的方法与流程；(2)就检测而言,即使是TAA,在单细胞水平上体现出的异质性表达与传统bulk测序也有极大差别，随着单细胞多组学技术手段的不断发展，先前报道过的TAA靶点将不再具有普适性，需要不断挖掘新的TAA,以供疫苗制作使用；(3)目前，HCC新生抗原疫苗的应用还主要停留在手术后预防或治疗复发，如真正想用于新发肿瘤治疗，还需进一步研究液态活检等非手术取样方式获取基因信息。肝癌的防治，刻不容缓，肿瘤疫苗能否治愈肝癌，理论上是可行的。从技术上来看，主要还缺少有效的工具，用于挖掘出高免疫原性肝癌新生抗原作为疫苗靶标。从经济效益上来看，由于新生抗原具有高度异质性，个体化疫苗研发目前仍需花费大量的人力和物力。从进程上来看，肝癌肿瘤疫苗临床研究还处于初期阶段，应联合其他疗法一起进行大规模、多中
