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1、2022胃肠精神病学的临床意义与干预策略(全文)摘要随着全球经济和社会的发展，患有功能性胃肠病以及精神疾病的病例越来越多。近年来，大量高质量的研究证据显示，功能性胃肠病与精神疾病往往并存，且互为因果，恶性循环，其共同的病理生理基础为菌-肠-脑轴的互动异常。在功能性胃肠病与精神疾病的临床诊疗中，医患双方对其临床表现认知及重视程度不够、病理生理机制的认识欠缺及干预方式的全局观和整合观不足，造成当前该类疾病的疗效欠佳。本团队根据国内外的研究进展，结合笔者的临床经验，提出胃肠精神病学的概念，并总结其临床干预策略需要包括饮食和生活方式改变以及益生菌、益生元、菌群移植和心理认知等多学科介入。本文以“胃肠精
2、神病学为基础，对该类疾病的诊疗进行系统的阐述。古希腊哲学家曾假设，大脑和身体的其他部分是内在相连的。这一概念使人们认识到，要研究疾病过程，必须考虑整个系统的内在关系，而不是孤立的器官。19世纪40年代已有实验证明,情绪状态可影响消化的速度1。20世纪初期至中期,首次有科学记录的观察将肠道生理变化与情绪变化联系起来；随后的研究逐渐揭示了胃肠道功能改变伴随诸多中枢神经系统紊乱2-3。而胃肠道症状是肠-脑相互作用障碍的重要组成部分，如肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)通常与心理症状和精神症状伴行4。随着经济和社会的快速发展，精神心理和胃肠功能障碍性疾病也在快速增长，
3、且两者时常伴行。有研究显示，有50%的各类胃肠疾病患者中伴随精神心理障碍,而有50%的精神心理障碍的患者首发症状表现为胃肠功能障碍，且两者相互影响、恶性循环3。近年来，肠-脑轴互动异常概念的提出，使人们对胃肠与精神神经系统异常疾病之间相互作用的病理生理有了全新的认识3。基于此概念的提出，在临床诊疗中提醒医务人员，需要肠病心治、心病肠治或者心肠同治。在2015年，Nature杂志发表一篇题为MentalHealth:ThinkingfromtheGutw观点性论文，为针对精神健康问题，从肠计议，提供了科学理论依据上的总结5。但在临床实践中，往往存在症状隐匿或跳跃的情况，如肠病心症、心病肠症或心肠
4、伴随，而出现漏诊、误诊，或者难以被整合对待，这可能是该类疾病当前诊疗的最大困局。究其原因，为临床医师两类疾病的共同病理生理认识或者重视不足，形成各个系统各自为政，最终疗效欠佳甚至恶化。为了将肠-脑轴这一抽象的概念在临床或者科普教育中更为具体、形象和更具警示作用，本文结合笔者多年的临床和科普教育经验，将肠-脑轴的这一系列症候群定义为胃肠精神病学，并对其临床意义与干预策略进行阐述。一、胃肠精神病学的病理生理机制肠脑轴是一个双向互作系统，大量的科学研究均已证实，肠道菌群及其代谢产物是脑肠互动的最主要媒介，肠道微生物能够与中枢神经系统以及其与肠道间相互通信。肠-脑轴之间的互作主要依赖四大系统：(1)肠
5、道菌群及代谢产物作用于肠道内分泌细胞(enteroendocrinecellzEEC),影响神经递质如五羟色胺、多巴胺、内啡肽和Y氨基丁酸(GABA)等，其作用于迷走神经或者通过血液系统进入神经中枢产生调节作用；(2)迷走神经或者肠自主神经系统直接调节中枢神经系统；(3)免疫系统；(4)下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA1、肠道菌群及代谢产物对肠-脑轴的作用：肠道微生物能够产生人脑中已发现的大多数神经递质。虽然这些神经递质主要作用于肠道局部，调节肠道神经系统。但是，也有明确的证据表明，肠道微生物可以通过多种机制影响中枢神经系统6-1
6、2。(1)参与神经递质的代谢：用益生菌双歧杆菌治疗可以增加血清素的前体色氨酸的含量6。一些乳酸杆菌改变GABA代谢,可改变大脑GABA受体的表达和行为7。(2)影响迷走神经：基础研究表明，迷走神经是肠道菌群影响中枢神经系统的主要途径；研究者通过迷走神经切断术发现，鼠李糖乳杆菌对动物中枢有作用8。临床上也观察到，有迷走神经切断病史的患者，患某些神经系统疾病的风险降低9。(3)参与神经递质的合成与释放：乳酸杆菌和双歧杆菌能产生GABA;大肠杆菌、芽泡杆菌和酵母菌能产生去甲肾上腺素；念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌属能产生血清素；芽抱杆菌能产生多巴胺；乳酸杆菌能产生乙酰胆碱10。值得注意的是，虽然这
7、些神经递质可以穿过肠黏膜屏障，但在正常生理条件下，它们不能通过血脑屏障。近期一项纳入1054名参与者的研究，分析肠道菌群与抑郁以及生活质量的关系发现，肠道菌群与心理健康具有重要联系，该结果已通过该研究中另外1070名参与者的验证11。前期研究表明，特定的菌群代谢物及其衍生物或能影响孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)相关症状，提示靶向菌群代谢物有望用于ASD治疗。NatMed杂志最新发表了一项非盲临床试验，探索了能吸附菌群酚类代谢物的药物AB-2004对ASD青少年患者的安全性和有效性，结果表明，口服AB-2004能有效降低4-乙基苯酚硫酸盐(4EPS)等AS
8、D相关的菌群代谢衍生物水平,并改善了患者的ASD相关症状口2。2.迷走神经或者肠自主神经系统直接调节中枢神经系统：肠道微生物能够在局部合成神经递质(如GABA、去甲肾上腺素和多巴胺)，作用于肠道靶细胞，是重要的沟通途径。这些包括影响上皮细胞，以影响肠道屏障功能和EEC释放胃肠激素，以及树突状细胞(dentriccell,DC),以调节免疫功能。EEC及肠嗜铭细胞(enterochromaffincellzECC)上的特殊结构，被称为神经囊，已经被证明可以通过与传入神经(包括迷走神经)形成类似突触的连接，将肠道环境的感觉信号传递到大脑。肠神经系统完美地成为微生物信号的整合中心，并可以通过迷走神经
9、和脊髓通道与大脑沟通13。5-羟色胺作为内脏-脑-微生物组轴信号的重要调节因子。肠道菌群中的肠道细菌产生短链脂肪酸，直接刺激色氨酸羟化酶I(TPH1),导致5-羟色胺在ECC中合成并分泌。5-羟色胺从肠内基底膜ECC释放后，与肠神经系统神经元的受体相互作用，以调节运动及神经元的发育和分化。迷走神经纤维向孤束核(nucleustractussolitarius,NTS)和中缝背核(dorsalQphenucleus,DRN)发出信号，后者是大脑中大部分5羟色胺神经元的藏身之处。然后，这些区域与影响情绪的情绪调节大脑网络相互作用。值得注意的是，肠道细菌产生的短链脂肪酸还可以直接刺激多种细胞类型的游
10、离脂肪酸受体，包括上皮细胞、ECC、免疫细胞和神经细胞，还有迷走神经和初级传入神经元。这种信号也可以调节运动、分泌和内脏-大脑信号的下游调节13。3 .肠道免疫系统在肠-脑轴中的作用：胃肠道是人体内免疫细胞数量最多的地方，与肠道微生物群之间有着微妙而复杂的联系，肠道免疫细胞本身可以直接调节神经免疫稳态和大脑对炎症的反应。肠道微生物群影响免疫细胞亚群的调节，包括辅助性T细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercellrNK细胞单核吞噬细胞和固有淋巴细胞14。肠道抗原刺激B细胞向分泌免疫球蛋白A(IgA)的浆细胞分化，以控制肠道微生物群落。神经系统的自身免疫性疾病会引起肠道内大
11、量IgA+浆细胞进入大脑和脊髓，以依赖IL-IO的方式减轻神经炎性反应。这些细胞吸收的信号尚未确定，但它们在大脑中的存在已在稳态中得到证实；它们定位于硬脑膜静脉窦附近,以保护中枢神经系统免受外周病原体的侵入15。中枢神经系统的局部免疫细胞也可能被内脏来源的细胞编程。例如，一组来自肠道的产生Y-干扰素(interferOn-YJFN-)的脑膜NK细胞，可以促进表达LAMPl和TRAIL的神经免疫调节星形胶质细胞的发育；同时,上述脑膜NK细胞的功能及其引导星形胶质细胞发育的能力也受到肠道微生物组的调节。肠道免疫细胞可直接促进中枢神经系统的神经炎性反应，不利于神经免疫状态维持稳态。在某些疾病中（如多
12、发性硬化或帕金森病）,免疫细胞被肠道中的宿主或微生物来源的抗原启动并迁移到中枢神经系统，在中枢神经系统中炎性结果恶化16。4 .下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）肠-脑轴中的作用：HPA轴的活动是迄今为止记录的肠-脑轴的主要输出体液臂。环境压力和肠道炎性反应的外周反应整合在中枢神经系统中，并触发HPA轴，以协调肾上腺糖皮质激素的释放。这种强大的应激诱导激素可以通过调节肠道免疫细胞活性、肠道功能和微生物组成来恢复体内平衡或促进胃肠道功能紊乱。应激诱导的生态失调反过来可以通过T细胞引发肠道炎性TH17细胞依赖释放IL-17A,有助于应激反应的前馈激活。肠道微生物群也参与调节体内平衡过程中的HPA轴，因为
13、微生物群的缺乏会加剧HPA在中度应激下的活性16-17。心理或生理应激均可影响HPA轴，进而影响肠道微生物群或屏障功能（如IBS）lo感染后IBS是肠-脑轴紊乱的典型例子，在美国曾爆发过水源性胃肠炎，感染这种大肠杆菌的人后来出现了类似IBS的症状，并同时出现抑郁和焦虑等症状18。二、胃肠精神病学临床诊疗中的难点与痛点在国人中，精神系统的疾病往往存在明显的躯体化表现，尤其是出现腹疼痛、饱胀、恶心、反酸、消化不良、腹泻等症状而就诊于消化内外科。而在功能性胃肠疾病中，又伴存睡眠障碍、社交障碍、焦虑、抑郁等症状就诊心理科。如果这两大系统被单独对待，其疗效必将大大下降，甚至恶化。大约1/3的功能性胃肠病
14、患者会因为腹部症状而进行不必要的手术，包括胆囊切除术和子宫切除术3。一项调查发现,在223例功能性消化不良患者中，有51例（23%）进行了专门的手术治疗，包括探索性手术。另外一项研究显示JBS患者中接受胆囊切除手术率增加3倍，接受阑尾切除和子宫切除手术率增加2倍，腰背部手术率高达50%3z19o由于医生和患者对脑肠互动异常的理解和认知不够，因此导致了很多错误的诊断和治疗。我们在临床实践中遇到大量这样的疑难病例。如病例1为24岁女性，医务工作者，腹部多次手术伴引流管引出肠道液体3年余”就诊我院，门诊拟手术后肠瘦、腹腔感染收入院，患者初始的症状为右下腹腹痛、发热而在外院诊断为阑尾炎，并行开腹阑尾切
15、除手术，此后开始切口溢脓和肠液，外院诊断为肠瘦，反复5次腹部手术，均未探明屡口，但引流管始终引出肠液并发热，我们也经历两次手术均未见瘦口，最后经本中心心理医师诊断为孟乔森综合征，此前所有的症状、包括前后7次的腹部手术均为心理疾患所致20。孟乔森综合征罕见，症状隐匿，而且主要在具有临床专业知识的人群中发病率较高，因此很难识别。该患者第一次的阑尾手术主要被伪装成阑尾炎的主诉，但首诊医师忽视了客观证据如影像、血常规数据，更忽视对心理的考虑。对这例患者的诊治过程犹如一部侦探剧，这对外科医师也是一个警示。对于精神系统难以解释、治疗效果欠佳的情况下，需要问诊其胃肠道症状。病例2为48岁女性，因进食障碍伴神
16、智淡漠2个月，外院均诊断为神经性厌食症并进行治疗，效果欠佳。就诊我院后重新梳理病史发现，该患者存在5年的长期顽固性便秘病史，药物治疗无效，近2个月开始伴有显著的腹胀、腹痛不适，因此我们按便秘、肠功能障碍、营养不良采取恢复肠道通畅、菌群移植、营养支持和心理干预等措施后治愈出院。在本例患者诊治中，所有的精神神经系统医师均未重视慢性顽固性便秘这一主诉，胃肠道症状和心理症状的因果关系无从谈起。病例3因顽固性便秘在我院行结肠次全切除术，术后恢复排粪48次/d,但患者手术后始终有严重腹胀、进食障碍的主诉，并逐渐出现幻听和幻觉，经我科心理医师诊断为抑郁症障碍，药物治疗效果欠佳，行改良电休克治疗后，腹部症状完全消失。这提示外科医师，在手术后出现无器质性问题时，也需要重视心理疾患的评估和治疗，更要重视存在精神疾病表现为
