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1、2023儿童弥漫性肺淋巴管瘤病(全文)摘要淋巴管瘤病是一种罕见的淋巴管异常增生性疾病。病变通常呈弥漫性、多灶性分布，当累及肺、纵隔、胸膜等胸腔内器官及组织时，也称为弥漫性肺淋巴管瘤病。通常认为，弥漫性肺淋巴管瘤病预后欠佳。近年来，随着遗传学以及细胞信号通路研究领域的突破，对弥漫性B市淋巴管瘤病的发病机制有了新的认识。而靶向药物的应用及展现出来的良好疗效，也为弥漫性肺淋巴管瘤病的治疗带来了新希望。该文着重介绍了儿童弥漫性肺淋巴管瘤病的发病机制、临床表现、诊断方法和治疗进展等。关键词淋巴管瘤病；淋巴管畸形；泛发性淋巴管异常；乳糜胸；靶向药物淋巴管瘤病(IymPhangiOmatoSiS)是淋巴管异
2、常增生性疾病，属于淋巴管畸形(IymPhatiCmalformations,LMs)疾病中的一类1-30早在2000年来自斯坦福大学呼吸与重症医学科的Raffin教授将仅累及肺、纵隔等胸腔内器官及组织的淋巴管瘤病定义为弥漫性肺淋巴管瘤病(diffusepulmonaryIymphangiomatosis,DPL)10随着对淋巴瘤病认识的提高，现发现该定义存在一定缺陷，实际上淋巴管瘤病病变通常呈弥漫性、多灶性分布，常累及肺、纵隔、胸膜、心包等胸腔内器官及组织，也可同时或先后累及肝、脾、骨等胸腔外器官2-4o而国际脉管性疾病研究学会（ISSVA）在2014年、2018年脉管异常性疾病的分类中（见表
3、1）,均建议用泛发性淋巴管异常（generalizedlymphaticanomalyfGLA）取代淋巴管瘤病的命名4-5o因而，将DPL定义为累及胸腔内器官及组织（如肺、纵隔等）的GLA可能更为恰当。但鉴于习惯问题，本文仍以DPL进行阐述。1发病机制随着遗传学以及细胞信号通路研究的逐渐深入，目前发现体细胞基因突变部分参与了DPL的发病61现已发现的与DPL发病相关的基因主要包括PIK3CAsNRAS7-8oPIK3CA基因通过编码PI3K的p110a催化亚基，调控PI3K-AKT-mTOR通路活性9o研究表明，PI3K-AKT-mTOR通路异常活化参与DPL发病7o动物实验显示，PI3K-A
4、KT-mTOR通路异常活化能诱导淋巴管增生异常,而mTOR抑制剂（西罗莫司）可抑制上述改变70临床上,近年来西罗莫司也在部分DPL病例中取得了较好疗效10-12ONRAS是PI3K-AKT-mTOR通路的上游分子携带NRAS活化突变的淋巴管内皮细胞AKT磷酸化水平增高，而动物实验显示，西罗莫司可抑制NRAS过度活化导致的淋巴管增生异常8,因而NRAS也通过PI3K-AKT-mTOR通路影响淋巴管发育。VEGF是调控淋巴管生成重要分子13,VEFG通路异常活化可能参与DPL发病。Ozeki等14-15研究发现，DPL患者血清VEGF水平明显升高，且随病情缓解明显下降。早在2007年，Timke等
5、16报告1例DPL患者病变淋巴管内皮细胞高表达VEGFR-3o而在2012年,Aman等17服告1例DPL患者病变淋巴管内皮细胞高表达VEGF-A予VEGF-A拮抗剂（贝伐单抗）治疗后取得了良好的疗效。此外，VEGF阻断剂（普蔡洛尔）在一些DPL患者中也取得了较好的疗效14,18-210酪氨酸激酶（PTK）异常活化可能也参与DPL发病。Libby等22报告1例DPL患者病变淋巴内皮细胞高表达酪氨酸激酶（C-KIT）,予酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）治疗后取得了较好的疗效。值得注意的是，该病例淋巴瘤病组织、正常肺组织以及外周血白细胞均检测出KIT致病基因突变，显示该病例并非体细胞突变，而是生殖细胞
6、突变22Jo此外，Rdssler等23报告1例DPL患者病变淋巴内皮细胞高表达酪氨酸激酶受体（VEGFRxPDGFR）,予酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）治疗后也取得了较好疗效。综上所述，DPL确切的发病机制尚未明确，可能涉及多个基因、多条信号通路以及环境因素，有关遗传学以及细胞信号通路领域的探索有助于阐明DPL的发病机制。2临床表现该病起病较隐匿，可于儿童任何时期起病，且临床表现无特异性，随病程症状逐渐加重1,24o呼吸系统受累主要表现为呼吸困难、咳嗽、喘息，部分患儿可有胸痛、咯血1,3,240胸腔积液多见，外观多为乳糜性，也可呈血性。部分患儿有心包积液，如同胸腔积液一样，外观可为乳糜性，也可为
7、血性2-4L该病不仅累及胸腔器官，还可累及肝、脾、骨、全身各处软组织等2-4,部分患儿以胸腔外脏器、组织受累为首发表现15,220少数患儿可并发弥散性血管内凝血(DICX反复呼吸道感染等2-403实验室检查确定胸腔积液、心包积液为乳糜性对DPL诊断具有重要意义。乳糜试验:)或脂蛋白分析找到乳糜颗粒，均可确定浆膜腔积液为乳糜性。当合并DIC或感染时，会出现相应实验室检查异常。目前GLA/DPL缺乏特异性生物学标记物，有研究显示GLA/DPL患者血浆中ANG1、sTIE2.IL8xmTOR明显增高25,但其诊断敏感性、特异性仍需进一步探究。4影像学特征胸部CT在DPL的诊断及病情评估中有重要价值。
8、DPL主要表现为纵隔及肺门软组织浸润影、支气管血管束增厚、小叶间隔增厚、斑片状磨玻璃影、胸腔积液、胸膜增厚、心包积液、心包膜增厚等26o淋巴闪烁显像(lymphoscintigraphy)可显示胸导管阻塞、淋巴管扩张等征象,有助于DPL诊断27-29o但是，淋巴闪烁显像缺乏空间分辨率,不能显示解剖细节。磁共振淋巴管显影(MRlymphangiography)能弥补淋巴闪烁显像缺陷，提供淋巴管系统的动态和解剖信息2-3,30o磁共振淋巴管显影需皮内注射铝螯合物，但目前皮内注射铝螯合物属于超说明书用药，且有引起局部坏死、出血以及水肿的风险，故限制了该检查的临床应用30O直接淋巴管造影(direct
9、lymphangiography,DLG)可动态直观地显示淋巴管的异常形态及淋巴液的流动情况，但同样缺乏空间分辨率21DLG术后MDCT(post-lymphographicCT,PLCT)可以弥补DLG的缺陷，对于组织结构的观察更为清楚2602017年北京世纪坛医院报告了迄今为止全球最大病例数的有关PLCT在DPL诊断价值中的研究，结果显示DPL患者纵隔软组织、增粗的支气管血管束、增厚的壁胸膜以及胸膜外软组织中均可见大量造影剂聚集,能为DPL诊断提供重要依据26o但是，PLCT为静态显像，不能提供淋巴管系统的动态信息，可考虑联合DLG和PLCTo由于DLG需在显微镜下直接穿刺淋巴管，技术上要
10、求较高，目前在国内外临床上均未普遍开展31o5病理改变病理是诊断DPL所必需。对于DPL,经支气管镜肺活检很难获得满意的标本，尚有经支气管肺活检并发大出血死亡、大量乳糜性胸腔积液的报道19,32,因而不推荐经支气管镜肺活检。DPL通常需外科手术活检,活检部位可选择纵隔、胸膜以及肺脏病变。术中大体病理可见淋巴管异常增生及扩张26o组织病理学显示为不规则的淋巴管弥漫性增生及复杂性扩张，增生淋巴管内衬单层扁皮上皮细胞，此外可见不同程度纤维化、水肿、局灶性出血、炎症细胞浸润等非特异性改变2-4,26,33o免疫组化显示异常增生的淋巴管D2-40(XPROX-1(+)3l33o当组织病理学上难以与血管性
11、病变区分时，免疫组化(尤其是D2-40)有助于区分二者15oD2-40是淋巴内皮细胞特异性标志物，而血管内皮不表达。DPL患者行胸腔或邻近脏器/组织（如肋骨）活检有导致或加重乳糜胸的风险2,32,因而选择活检部位时需谨慎。DPL常多系统受累，可选择风险相对较小的部位（如外周浅表淋巴结、浅表软组织、四肢骨等）进行活检，也有助于诊断3406诊断与鉴别诊断尽管病理是诊断DPL所必需，但是单从病理学上DPL与某些疾病（如：淋巴管瘤、Gorham-Stout病）难以区别2-3,22,诊断DPL需遵循临床-放射-病理的诊断思路。对于儿童期起病，有DPL临床表现及影像学征象，结合病理学，即可诊断儿童DPLo
12、特别注意的是，患儿如有乳糜性胸腔积液，则对诊断DPL具有重要意义，如为非乳糜性胸腔积液诊断DPL需谨慎。需与以下疾病鉴别。6.1 卡波西样淋巴管瘤病（kaposiformlymphang-iomatosiszKLA）被认为是GLA/DPL预后不良的新型亚型3-41KLA组织病理学更具侵袭性，特征性表现为异常增生的淋巴管中存在簇状或片状的梭形淋巴内皮细胞，此外可见血小板捕获现象3oKLA并发症更为严重,浆膜腔积液通常呈血性，严重凝血功能障碍及低血小板血症多见，病情往往进展迅速,死亡率很高306.2 先天性淋巴管瘤该病在2018年ISSVA分类中被命名为普通型;囊性)淋巴管畸形4,其组织病理学与G
13、LA/DPL难以区别，需结合临床、放射进行鉴别。先天性淋巴管瘤主要累及皮肤、皮下组织或肌间结缔组织，多表现为局部(如颈部欺:组织肿物,可有局部浸润表现24,而GLA/DPL病变呈弥漫或多灶性分布，多累及肺、纵隔、胸膜、心包、肝、脾、骨等。6.3 Gorham-StOUt病(gorham-stoutDisease,GSD)与GLA/DPL一样，同属于复杂型淋巴管畸形(complexlymphaticanomalies,CLA)的亚型。GSD主要累及骨，但也可累及软组织及脏器3-41组织病理学上，GSD与GLA/DPL难以区别，需结合临床、放射进行鉴别。值得注意的是，影像学上骨受累形式对于鉴别二者
14、有重要意义，GSD有骨皮质受损，而GLA/DPL仅累及骨髓腔，不累及骨皮质35o6.4 先天性肺淋巴管扩张症(congenitalPulmo-naryLymphangiectasiazCPL)是一种以肺间质(气管血管束旁、小叶间隔内、胸膜下)淋巴管异常囊状扩张为主要病理特征的罕见先天性发育异常36-37oCPL多于生后即起病，多表现为呼吸窘迫、乳糜胸，部分患儿可有乳糜性心包积液、乳糜性腹腔积液、全身水肿等表现，多数患儿生后数周内死亡，少数可长期存活36-370CPLxDPL的临床表现及胸部影像学有一定相似性,但起病、临床过程有所差异,通常情况下不难鉴别。组织病理学有助于鉴别二者，CPL以淋巴管
15、扩张为病理特征，且扩张淋巴管形态规整；而DPL以淋巴管异常增生为主要病理特征，可继发淋巴管扩张，但形态多不规整37L7治疗DPL的治疗目标主要包括延缓疾病进展和积极治疗并发症，治疗方法主要包括药物治疗、手术及介入治疗以及对症、支持治疗等。7.1药物治疗DPL尚缺乏统一的药物治疗方案，用于DPL治疗的药物主要包括西罗莫司、普蔡洛尔、贝伐单抗、干扰素（interferonrIFN）-酪氨酸酶抑制剂（tyrosinekinaseInhibitor,TKI西地那非等。随着精准医疗概念的提出以及淋巴管畸形遗传学研究领域的突破，靶向药物治疗淋巴管畸形已成为目前研究的热点。目前，除西罗莫司以外，其他有关DP
16、L药物治疗方案的研究均为个案报道。7.1.1 西罗莫司如前文所述，PI3K-AKT-mT0R过度活化参与DPL发病，这也为临床治疗提供了治疗靶点。辛辛那提儿童医院血管瘤和血管畸形中心RicciKW教授牵头开展了西罗莫司治疗复杂血管畸形的疗效和安全性的多中心、前瞻性临床研究（NCT00975819），该研究纳入了13例GLA/DPL患者（其中6例有胸腔积液）,其中大多数为儿童病例，治疗后12例（92.3%）临床症状改善，5例（83.3%）胸腔积液完全或部分吸收120岐阜大学医学研究生院儿科OZeki等112015年至2018年开展了西罗莫司疗效淋巴管畸形疾病的研究，该研究纳入病例中有3例GLA患者，治疗后1例病灶明显减小，而2例病灶无减小，其中1例
