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1、2023极早发型炎性肠病的诊断及治疗策略(全文)摘要极早发型炎tfl病(veryearly-onsetinflammatoryboweldisease,VEO-IBD)患儿发病早、环境暴露时间有限、具有较强家族史，且多由于单基因缺陷所导致。该病与儿童及青少年IBD发病机制、疾病自然病程不同，VEO-IBD患儿临床症状重，以炎性反应为主,多表现为广泛性结肠病变，伴发严重全身表现，具有较高的病死率。针对VEO-IBD,需要尽早开展精准诊断及治疗策略，以改善患儿治疗结局及预后。关键词极早发型炎性肠病；单基因疾病；基因检测；精准诊治炎性肠病(inflammatoryboweldiseaseJBD)表现
2、为胃肠道慢性炎症，可见于任何年龄,若患儿发病年龄6岁,称为极早发型炎症性病(veryearly-onsetinflammatoryboweldiseasezVEO-IBD),占所有儿童IBD患儿的4%-10%1o一项系统综述显示，亚洲地区VEO-IBD发病率为(0.21.2)/100000,欧洲地区为(0.43.3)/1000002o随着基因测序技术的应用与推广,多项队列研究证实VEO-IBD患儿中，单基因缺陷致病者占9.2%33.0%,属于罕见的遗传疾病3-5o目前已经鉴定近百种可导致极早发型IBD的单基因缺陷6-10o由于患儿发病年龄早、肠道病变重，且合并全身感染、营养不良等并发症，传统药
3、物治疗效果差7-8,该病给患儿家庭及社会带来沉重负担。随着二代测序技术的推广，对于VEO-IBD发病机制认识逐渐加深，可早期进行精准诊断，及时开展精准治疗。1临床诊断1.1 诊断要点需要注意患儿的起病年龄，研究显示起病年龄2岁患儿中，13%41%为单基因缺陷所导致的VEo-IBD11o家族史中存在其他家庭成员单基因疾病病史；近亲婚配；VEO-IBD家族史。部分特殊的临床表型有助于提示相关病因，如：反复、典型（金黄色葡萄球菌感染）或单次（或反复）不典型感染（非免疫抑制治疗时出现分枝杆菌、真菌或巨细胞病毒感染）提示可能存在原发性免疫缺陷；合并糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、溶血性贫血提示X连锁多内分泌
4、腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX）及类IPEX综合征;合并外胚层发育不良，如指甲发育不良、圆锥牙，提示IKBKG缺陷；合并羊毛状发、结节性脆发病，提示发-肝-肠综合征B细胞淋巴瘤则可见于白细胞介素（IL）-10信号通路缺陷患JU12;多发肠闭锁则可见于TTC7A缺陷13O1.2 实验室检查及内镜、组织学评估需对患儿进行相应的实验室检查,包括全血细胞计数、炎症指标（C反应蛋白、红细胞沉降率等）;常规免疫学相关评估，如免疫球蛋白分类、淋巴细胞亚群分类、呼吸爆发试验等。此外，根据患儿相应的临床表现，可选择进行自身抗体、I型糖尿病自身抗体、甲状腺功能等检查14O排除相关禁忌证后，对VEO-IBD患儿
5、进行内镜及组织学评估十分重要15oVEo-IBD可根据组织病理学改变分为不同类型：慢性肠道炎症型、上皮凋亡型、嗜酸性粒细胞浸润型、淋巴细胞浸润型及肉芽肿病变型150其中新生儿期起病的肛周病变、结肠严重炎症病变多见于IL-10、IL-IoRA、IL-10RBxTGFB1、XIAP等基因缺陷导致的VEO-IBD16-17;组织学病理肠道上皮凋亡改变则见于TTC7A、LRBAxXIAP等基因缺陷导致的VEO-IBD13;绒毛低钝多见于IPEX及类IPEX综合征18;嗜酸性粒细胞浸润多见于IPEXx类IPEX综合征、Wiskott-Aldrich综合征19;肉芽肿病变多见于慢性肉芽肿病1501.3 基
6、因检测2021年欧洲儿童胃肠营养学会儿童IBD工作组发布的单基因IBD临床基因组学立场文件中14,推荐利用二代测序技术对所有婴儿型IBD（起病年龄2岁）进行遗传检测，极早发型IBD（起病年龄6岁）考虑进行遗传检测；尤其患儿出现共患病、肠外表现,和（或）家族史；不推荐对6岁以上IBD患者常规进行基因检测，尤其对于青少年或是成人期起病IBD,且无相关的共患疾病，单基因IBD可能性很低；但GUCY2C缺陷及XIAP缺陷可在成人期起病20O目前，可采取不同的高通量测序手段进行基因检测，包括靶向基因测序、全外显子测序及全基因组测序。相关研究表明，靶向基因测序的测序覆盖度及诊断准确性高于全外显子测序21o
7、单基因IBD临床基因组学立场文件纳入了共75种不同可导致VEO-IBD的单基因缺陷，随着对于疾病认识的深入及相关技术的发展，有关基因缺陷的种类及数目处于不断更新中220进行家系（先证者及双亲）全外显子测序的诊断阳性率高于先证者单人全外显子测序23o此外，针对基因检测的结果，需要进行相应的评估，以确认变异的致病性,针对已知VEO-IBD致病基因的新变异、VEO-IBD候选致病基因，需要进行相应的功能验证实验，如细胞实验、建立转基因小鼠模型等10,以此证明由于该变异的功能丧失性或功能获得性变异，导致相应蛋白质的功能或表达受到影响，从而导致疾病的发生14o2治疗策略2.1 药物治疗激素、5-氨基水杨
8、酸、免疫抑制剂可暂时稳定VEO-IBD患儿病情，但无法长期维持缓解。目前研究显示沙利度胺对VEO-IBD具有一定的疗效，机制与下调肿瘤坏死因子C(TNF-a)相关240高通量测序证实为单基因突变的部分患儿，如IL-10、IL-IORA及IL-IoRB等基因突变所致的VEO-IBD,因生物制剂治疗疗效不显著，并不推荐使用。部分单基因突变致病患儿可选用特定药物进行治疗：如IL1抑制剂阿那白滞素可用于MVKxNLRC4基因突变所致VEO-IBDJL;mTOR抑制剂雷帕霉素可用于F0XP3基因、PIK3CD突变导致的VEO-IBD;秋水仙碱可用于治疗MEFV纯合突变导致的家族性地中海热25o此外，小分
9、子药物对部分VEO-IBD可能有效。体外及体内实验模型显示，来氟米特可有效纠正TTC7A缺陷26;SYK基因编码蛋白脾酪氨酸激酶(Syk)zSYK基因杂合突变导致慢性肠炎，部分患者伴关节炎、皮肤改变、神经系统炎症及B细胞淋巴瘤等表现；采用Syk小分子抑制剂干预或移植野生型小鼠骨髓，可减轻SYK基因突变小鼠关节病变损坏程度10O阿巴西普是CTLA4可溶性融合蛋白,可恢复LRBA基因突变患儿Treg细胞部分功能,显著降低疾病活动度，患儿慢性腹泻、淋巴组织增生、自身免疫溶血性贫血显著好转270阿巴西普也可用于CTLA4基因突变导致VEO-IBD的治疗280CD55基因也是VEO-IBD的致病基因，可
10、通过补体蛋白C5单克隆抗体-依库丽单抗实现精准治疗29o2.2 手术治疗VEo-IBD患儿肠道炎症严重且持续，病程早期即可合并有肛周病变，包括肛屡、肛周脓肿等，需行外科手术治疗；肠道病变以广泛结肠累及为主，可出现肠穿孔、肠狭窄等严重病变。VEO-IBD1年手术累积发生率为32.1%,发病到接受第1次手术治疗的中位时间为272.5d30o患儿手术原因为：保护性肠造口术，发生肠道穿孔接受急诊手术等。SUn等31报道IL-IORA、IL-IORB、BTKsITGB2sELNAEsSH2D1A基因缺陷导致的VEO-IBD患儿，由于肠梗阻、肠狭窄、肠穿孔等原因而进行外科手术治疗。VECMBD患儿接受全结
11、肠或回肠切除后，可暂时控制症状，但无法达到治愈疾病的目的。对VEO-IBD患儿治疗，早期进行外科评估意义重大，可在一定程度上预防因病变严重导致肠道穿孔的后果；同时也有助于严重肛周病变的护理实施，促进伤口愈合,改善患儿的生活质量。Tang等32报道IL-WRA缺陷患儿肠造口术后炎症指标显著下降，营养状况显著改善。由于IL-10及其受体基因突变所致IBD病变肠段多局限于结肠，对于符合手术指征的患儿首选回肠造口术310此外,在二期手术中发现JL-10及其受体基因突变所致VEO-IBD患儿的肠道病变，在接受异基因造血干细胞移植免疫重建后均可恢复，因此除局部明确的坏明口穿孔肠段外，不建议大范围切除病变肠
12、管31o复旦大学附属儿科医院报道的IL-10RA缺陷患盛植成功至回肠造口关闭术的中位时间为19.6月17o2.3 异基因造血干细胞移植进行异基因造血干细胞移植的适应证为部分单基因突变所致的VEO-IBD,包括IL-W信号通路相关的IL-10、IL-IoRA、IL-IORB基因；导致慢性肉芽肿病的CYBB、CYBAxNCF1、NCF2xNCF4基因;FOXP3基因；XIAP基因33;新报道的SYK基因等10部分基因突变无法通过异基因造血干细胞移植进行治疗，如EPCAMsTTC7AxRIPK1等基因340异基因造血干细胞移植方式可采用骨髓造血干细胞、脐血干细胞移植等。HLA相合非亲缘骨髓、外周血或
13、脐血供者是无相合亲缘供者时的次选供者。Peng等35报道采用减低强度预处理方案，该方案由于降低了化疗药物的强度，使患儿的耐受性提高，适用于异基因造血干细胞移植前肠道炎症活动、多器官功能受损且营养状态不佳的患儿；但存在植入失败及血液学重建延迟的风险17,35oYe等17报道了目前全球范围内IL-IO通路缺陷患儿纳入数量最多的单中心研究，并在国际上首次报道IL-IO通路缺陷患儿接受异基因造血干细胞移植治疗后的总体存活率。研究共纳入102例IL-IO通路缺陷患山101例IL-10RA基因缺陷患儿及1例IL-IoRB基因缺陷患儿73例患儿接受异基因造血干细胞移植治疗，长期随访显示移植组患儿总体存活率为
14、64.2%;三胞植组患儿总体存活率为47.5%(P=O.47%其中,移植组患儿存活率与移植时机、移植类型及基因型并无显著关联；非移植组患儿中，合并肠穿孔（P0.0011肠梗阻（P=0.038）患儿的存活率显著更低。一项国际多中心队列报道了WAS基因缺陷导致Wiskott-Aldrich综合征患儿接受异基因造血干细胞移植治疗的5年随访结果总体存活率达到91%36L与导致VEO-IBD基因缺陷的发病机制有关，基因缺陷相关的免疫缺陷可完全缓解，但肠道炎性反应可能无法痊愈，或在经历蜜月期后，再次出现相关症状；IKBKG基因缺陷导致VEO-IBD患儿接受异基因造血干细胞移植治疗后，肠道病变未能达到完全缓
15、解3702.4 基因治疗基因治疗已运用于多种基因缺陷疾病，如地中海贫血等38oWAS缺陷患者接受基于逆转录病毒的造血干细胞基因治疗后，肠道炎症显著缓解39;慢病毒载体基因治疗成功治愈CYBB缺陷导致的慢性肉芽肿病患儿40;研究者也开发了普遍适用的内含子基因编辑疗法，以恢复CTLA-4的表达以及功能，通过体外及体内试验，证实该内含子基因编辑方法可恢复患者T细胞功能,并显著改善小鼠模型的症状41JO上述研究表明，基因治疗在未来有望用于VEO-IBD的精准治疗。3产前诊断VEO-IBD多由于单基因缺陷所导致，且患儿临床表现严重、治疗困难、花费大,故对既往有VEO-IBD生产史的夫妇开展产前诊断、产前遗传咨询,具有非常重要的临床价值与社会意义。一项跨国多中心研究报道了针对IL-10信号通路缺陷家庭所进行的产前诊断，其中胚胎植入前遗传诊断、羊水或绒毛膜穿刺遗传诊断等技术均已成功运用于相关疾病的产前诊断42o参考文献（略）
