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1、2023非肌肉浸润性膀胱癌治疗（第二部分）4.2.管理非肌肉浸润性膀胱癌421.膀胱内治疗膀胱内治疗涉及将化疗药物（在NHS中通常是MytomycinC）或BCG滴入膀胱。膀胱内化疗最常在经尿道癌症切除术后直接以单剂量给药，以预防非肌肉浸润性膀胱癌的复发。它也可以在门诊使用，作为治疗过程,以试图减少复发率很高的人的复发。膀胱内BCG是一种免疫疗法，用于治疗中高风险非肌肉浸润性膀胱癌。每种治疗都包括将已知存在各种菌株的活BCG细菌滴入膀胱。膀胱内卡介苗是在门诊给予的，作为一个疗程，试图防止复发和进展，以及被判断为有这些问题显着风险的人的进展。在最常用的方案中，它以六次滴注（诱导BCG的形式给予然
2、后在长达3年的时间内进行3次滴注维持BCG有些人在卡介苗后复发，他们的管理在第4,3.2节中讨论。BCG相关毒性的管理在第4.4节中讨论。目前，在NHS中使用膀胱内化疗和膀胱内BCG的实践存在很大差异。临床问题：低、中、高风险非肌层浸润性膀胱癌最有效的辅助膀胱内治疗（化疗或免疫治疗）方案是什么？证据陈述TUR+BCG与单独使用TUR的比较来自六项随机试验的2000名中高风险患者的荟萃分析（Shelley等人，585年）的中等质量证据表明，无复发生存期的总体风险比（HR）为0.44（95%CI0.34至0.56）,表明与单独使用TUR相比JUR+BCG的肿瘤复发风险降低了56%o与卡介苗相关的主
3、要毒性是尿频（71%）、膀胱炎（67%）、血尿（23%）和发热（25%）。无卡介苗败血症或死亡报告。TUR+BCG与TUR+其他治疗（化疗或免疫疗法）或单独使用TUR的比较来自2014项RCT和观察性队列研究（48,9名患者）的荟萃分析（Pan等人，482年）的中等质量证据表明，与单独切除或TUR加BCG以外的其他治疗相比，TUR+BCG的合并随机效应复发率为0.59（95%CI0.49至0.71）,具有显著异质性跨研究（p0.01）。来自早期荟萃分析（Han&Pan,2006）的证据表明，与对照组相比，仅给予诱导BCG时BCG的效果不太确凿（RR0.99,95%Q0.77至1.28）。在维持
4、性BCG亚组中，联合随机效应RR为0.65（95%CI0.48-0.88）,提示维持性BCG可将复发风险降低35%。来自13项试验或对照研究的荟萃分析的中等质量证据比较了维持性BCG与不维持性BCG治疗T1G3膀胱癌,报告称总体上41%的维持性BCG组复发,而对照组为45%（RR0.73,95%CI0.61,0.88）（Pan等人，2008年）。一项对24项随机试验（涉及4863名患者）的荟萃分析的高质量证据表明，与单独切除或TUR加卡介苗以外的其他治疗相比，接受BCG治疗的患者的进展风险降低了27%(HR0.73,95%CI0.60至0.88)(Sylvester等人,2002年).在不使用
5、维持性卡介苗的四项试验中，进展风险没有降低(HR1.28,95%CI0.82至1.98)。BCG治疗组与对照组的总生存期(HR0.89,95%CI0.75至1.06)和疾病特异性生存期(HR0.81,95%CI0.57至1.13)存在任何差异。Han&Pan(2006)和Pan等人(2008)的两项荟萃分析的中等质量证据都报告说，BCG组的药物相关和全身毒性明显高于化疗或免疫治疗组。TUR+化疗与单独使用TUR的比较一项针对11项研究和3,703名原发性膀胱癌患者的系统评价和荟萃分析显示，与单独使用TUR相比，一年复发的Peto比值比(POR)为0.56(95%CICI为0.48至0.65)(
6、Huncharek等人，2000年)o然而，报告了显著的统计异质性，并进行了敏感性分析。数据按治疗持续时间分层，这表明短期治疗(2个月持续时间)与单独使用TUR(中等质量证据)相比，一年(pOR0.70,95%CI0.55至0.90)和两年(pOR0.68,95%CI0.54至0.85)的复发率降低了约30%o接受两年化疗的五项试验的pOR为0.27(95%CI0.19至0.39),表明接受化疗的患者两年后复发风险降低73%来自一项对八项研究和1,609名复发，性膀胱癌患者的荟萃分析的中等质量证据表明，一年复发的汇总手术室为0.62(95%CI0.51至0.76),有利于化疗优于单独使用TUR
7、,没有统计异质性的证据(Huncharek等人，2001年).对于两年和三年的复发率,报告了显着的统计异质性，这没有按治疗持续时间计算。因此，当分层为药物类型(阿霉素与其他药物)时，从数据中提供了中等质量的证据。使用阿霉素的研究两年复发的OR为0.57(95%CI0.43至0.75),没有显著的异质性，表明药物类型是结局异质性的主要贡献者。阿霉素以外的药物的两年复发率降低了73%(阿霉素为43%),OR为0.27(95%CI0.19至0.37)o另一项系统评价和荟萃分析提供了来自六项随机试验的中等质量证据，表明膀胱内化疗对进展(HR1.19,95%CI0.97-1.47)、总生存期(HR1.1
8、z95%CI0.95-1.27)和疾病特异性生存期(HR1.1,95%CI未报告,但效应量不显著)的影响存在不确定性。与单独的TUR相比(Pawinski等人，1996)oTUR+一次术后化疗滴注与单独使用TUR比较对18项试验的系统评价和荟萃分析报告了低到中等质量的证据，这些试验比较了一剂术后化疗与单独使用TUR(Abern等人，2013年)。TUR+化疗组中36.6%(577/1576)的患者复发，而单独接受TUR治疗的患者为50.4%(769/1527)(RR0.67,95%CI0.56至0.79),具有显著的统计学异质性。这相当于治疗7名患者以避免一次复发所需的数字。吉西他滨和干扰素-
9、2b对复发没有益处，而其他化疗药物则有。丝裂霉素C和表柔比星的汇总RR为0.71(95%QO.64-0.78),有利于化疗，没有明确的剂量反应关系。漏斗图提示发表偏倚，小型试验对化疗的保护作用贡献不成比例。进展和生存率未报告。一项针对七项试验(2004名患者)的荟萃分析(Sylvester等人，1476年)报告了大约10%接受单次术后膀胱内化疗的患者出现轻度、短暂、刺激性膀胱症状，包括排尿困难、尿频和肉眼血尿。TUR+单剂量表柔比星对比TUR+双剂量表柔比星一项针对143名无CIS患者的随机试验的低质量证据表明，在TUR后100小时内接受单剂量IOOmg表柔比星治疗的患者与在TUR后12-18
10、小时接受第二剂201Omg表柔比星治疗的患者在复发或进展方面没有差异(Turkeri等人，年)。一项纳入270名无CIS患者的试验的中等质量证据表明，在TUR后50小时内两次滴注24mg表柔比星的无复发生存期比单独使用TUR(38个月vs13个月，p=0.004相关。两次滴注低剂量表柔比星(20mg40ml)的无复发生存期并不显著长于单独使用TUR(24个月vs13个月，p=0.163)o250mg和220mg表柔比星之间没有显著差吊p=0.146)。据报道，低剂量表柔比星组有22.9%和35.6%的高剂量表柔比星组有局部一级毒性(RR0.63,95%CI0.39-1.02)膀胱内阿霉素与表柔
11、比星两项随机试验提供了中等质量的证据，比较了阿霉素与表柔比星方案的一年治疗(Eto等人,1994;舒因等人，1994年)。两个治疗组的复发率(RR1.31,95%CI0.72至2.4)或局部毒性(RR0.73,95%CI0.46至1.15)没有差异。膀胱内辅助卡介苗与膀胱内辅助化疗一项针对九项试验和2,261名患者的系统评价(Huncharek&Kupelnick2003)报告了低质量证据，表明一年复发的总体OR为0.89(95%CI0.74至1.07),具有显着的异质性。尽管按化疗药物类型进行了分层，但异质性仍然存在。因此，通过先前的膀胱内化疗进行敏感性分析。合并所有既往化疗患者(1480名
12、患者)的研究提供了中等质量的证据，OR为0.54(95%CI0.43至0.69)有利于BCGo这反映了与化疗相比，接受卡介苗治疗的患者一年内肿瘤复发率降低了46%,并且缺乏统计学异质性。两项研究的合并数据排除了既往接受过化疗的患者，其OR为1.82(95%CI137至2.41),有利于化疗。这表明，在以前未接受过治疗的患者中，膀胱内化疗(MMC)与BCG相比可将肿瘤复发率降低82%o当通过先前的治疗分层时，两年和三年复发也发现了类似的结果。一项针对八项随机试验和2,427名患者的系统评价(Huncharek&Kupelnick2004)随机分配到膀胱内辅助BCG或化疗组提供了中等质量的证据证明
13、OR进展为1.24(95%CI0.95至1.61),有利于BCG。置信区间包括无效应值，它反映了两种处理之间进展差异的不确定性。不报告每个组中的事件总数。排除既往接受过膀胱内化疗的患者的两项试验(781名患者)的合并OR为0.75(0.45至1.25),有利于MMCo在纳入既往接受化疗的患者的试验中，OR为1.49(1.09至2.03),有利于BCG。一项针对2005项随机试验和700名CIS患者的荟萃分析(Sylvester等人，34年)提供了中等质量的证据表明，接受BCG治疗的完全缓解者和接受化疗的完全缓解者中有50%在随访期间复发(HR0.47,95%CI0.31至0.73,支持卡介苗)
14、。47%的BCG治疗患者和26%的化疗患者在随访期间没有疾病的证据,与BCG治疗失败的几率绝对差异为20%和相对降低59%有关(HR0.41,95%CI0.30至0.56)。BCG仅在给予维持BCG的试验中优于MMC。进展数据的结论性较差,HR为0.74(95%CI0.45至1.22)。三项研究(407名患者)报告了总生存期。35.9%接受化疗的患者和34.2%接受BCG治疗的患者死于任何原因。两项试验报告了疾病特异性生存期。13.3%的化疗患者和10.5%的BCG治疗患者死于膀胱癌。卡介苗与丝裂霉素C(MMC)一项荟萃分析(Bohle等人,2003年)报告了中等质量的证据，该分析涉及来自2项
15、前瞻性试验和749项观察性研究的92,2008名患者。确定了0名患者的进一步试验,并将其添加到复发的汇总分析中(Mangiarotti等人，77)。复发的总体RR为95.0(63%CI0.95至2009.2),BCG优于MMC0来自个体患者数据荟萃分析的高质量证据(Malmstrom等人，820年)包括32项试验(0,68名患者)报告说，在维持BCG的试验中，与MMC相比，BCG的复发风险降低了95%(HR0.58l8%CI28.1至28),而没有维持的BCG试验的风险增加了95%(HR1.07z1%CI52.-.)o维持性BCG在既往接受过治疗和既往未接受膀胱内化疗的患者中均比MMC更有效。
16、一项包括1,277名患者的荟萃分析(Bohle&Bock2004)的中等质量证据表明力CG和MMC在疾病进展方面没有差异(RR0.79,95%CI0.61至1.03)。然而，在BCG维持试验的亚组中，BCG确实显示出优于MMC(RR0.70,95%CI0.52-0.94)oIPD荟萃分析中来自1项试验(880,4名患者)的中等质量证据表明，中位随访8.12年后，24%的患者进展,30%的患者死亡(其中%死于膀胱癌)。MMC和BCG在这些终点上没有显著差异，即使按BCG维持和患者风险组分层也是如此。与MMC组相比,BCG组的膀胱炎更常见(53.8%VS39.2%zp0.001)。BCG组局部和全身毒性更常见，但MMC组更常见过敏和皮肤反应。维持卡介苗和不维持卡介苗之间发生膀胱炎的风险没有区别。两组均未报告败血症死亡(Bohle等人，2003年)。卡介苗与表柔比星(EPl)来自五项随机试验(1,111名患
