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1、最新：纤维-骨肿瘤及结构不良的临床病理特征与鉴别诊断摘要纤维-骨病变是在临床表现和病理学特征上有明显相似性的一类疾病，一直受到临床医师以及病理医师的关注。2022年WHO第5版头颈部肿瘤的最新分类将其中牙骨质-骨结构不良、节段性牙上颌结构不良、纤维结构不良、青少年小梁状骨化纤维瘤、沙瘤样骨化纤维瘤和家族性巨大型牙骨质瘤等6种疾病列入纤维-骨肿瘤及结构不良，并对这些疾病的诊断和治疗提出了新的观点。本文根据2022年WHO最新分类，对这6种疾病的临床病理特征、诊断和鉴别诊断进行阐述，以期为临床诊疗提供参考。纤维-骨病变(fibro-osseouslesion)并非一个特异性诊断名词，而是以富含细胞
2、的纤维结缔组织替代正常骨组织为特征，病变中含有数量不等、形态不一的灶状钙化组织的一组病变。这些疾病虽然表现形式和程度不同，但在临床和病理学特征上有明显相似性，存在分类及诊断困难。2022年WHo第5版头颈部肿瘤的最新分类将牙骨质-骨结构不良(cemento-osseousdysplasia,COD)、节段性牙上颌结构不良(segmentalOdontomaxillarydysplasia,SOD)、纤维结构不良(fibrousdysplasia,FD)、青少年小梁状骨化纤维瘤(juveniletrabecularossifyingfibroma,JTOF)、沙瘤样骨化纤维瘤(psammomat
3、oidossifyingfibroma,PsOF)和家族性巨大型牙骨质瘤(familialgigantiformcementoma,FGC)等6种疾病合称为纤维-骨肿瘤及结构不良(fibro-osseoustumoursanddysplasias)【】。本文针对这些疾病的临床病理特征和鉴别诊断进行阐述，以期为临床鉴别诊断提供一定帮助。一.纤维骨肿瘤及结构不良的临床病理特征1.COD:COD是一组发生于颌骨承牙部位根尖周区域的以纤维组织和化生性骨取代正常骨组织的特发性疾病。COD的病因尚未完全明确，Nel等2认为COD可能是由牙槽骨对局部因素的异常反应引起的。在2005年WHO分类中将牙骨质-骨
4、结构不良(cemento-osseousdysplasia)改为“骨结构不良(osseousdysplasia),但在2022年WHO新分类中又将其恢复为牙骨质-骨结构不良，承认它们为牙源性、起源于牙周韧带【3】。根据解剖位置和颌骨累及程度，COD分为3种明确的亚型：根尖周COD(periapicalCODzPCOD)、局灶性COD(focalCOD,FocCOD)和繁茂性COD(floridCOD,FCOD)。2022年WHO新分类又引入COD的第4种亚型:家族性FCOD(familialFCODzFFCOD)1COD好发于中年女性4,尤其是非洲人及非裔美国人。CoD通常无症状，病变处颌骨膨
5、隆不明显，病变范围内的牙齿多为活髓，但也有部分患者表现出炎症相关症状，如疼痛、肿胀、脓性分泌物和触诊压痛等5。早期X线影像可为圆形或椭圆形、界限清晰的透光区，与牙周韧带相连续；中期可表现为透射、阻射混合影像或薄层透射影包绕不透光区；随着病变进展，可表现为阻射影像6。肉眼观COD病变为大小不等的砂砾状骨。光镜下可见纤维结缔组织间质中间穿插着编织状、片状骨和嗜碱性牙骨质样钙化岛，周围少见成骨细胞；随着病程进展，钙化成分增多，反转线明显，血管成分减少，最终可形成硬化性肿块。多数COD为非肿瘤性，并且具有自限性，无须手术干预【7。但若病灶过大或炎症明显则应手术治疗并定期随访。(1)PCOD:PCOD为
6、发生于下颌骨前部、切牙根尖区的单发或多发性病损，受累牙仍有活力。随着病变部位矿化增加，病变阻射影也增加，但PCOD具有一定自限性，病变直径一般不超过1Cm【8】。PCOD可根据影像学特征加以诊断而较少进行活检。PCOD在中年非洲黑人女性中普遍存在，提示其可能有遗传易感性19】。(2)FocCOD:FocCOD为发生于颌骨后牙区的单一病损【血】。有系统综述显示，FocCOD可能与拔牙部位有关，这也一定程度上支持了该病是对损伤或创伤的异常骨反应这一病因猜测【3】。FocCOD好发于下颌骨，多见于女性。除非洲人外，非裔美国人和亚洲人也是明显易患该病的人群【9】。部分病例可发生囊性变及颌骨膨隆【W】。
7、根据影像学特点，FocCOD病变可分为早、中、晚期3个阶段，早期病变表现为下颌牙根尖部界限清楚的放射透光区；中期表现为放射性透光区与放射性阻射区混合影，或在阻射区周围有界限清楚的透射环（图IA）;晚期表现为弥散性放射性阻射影，通常边界不清。光镜下可见粗大曲线形骨小梁或不规则形牙骨质样团块，周围少见成骨细胞。图1牙骨质-骨结构不良（COD）的影像学和病理学表现A:局灶性COD的CT片显示阻射区周围有界限清楚的透射环（箭头示）；B:繁茂性COD的曲面体层X线片显示累及下颌骨双侧的透射阻射混合影（箭头示）；C:繁茂性COD的病理学表现显示不规则骨样团块（HE染色低倍放大）（3）FCOD:FCOD可累
8、及颌骨两个及以上象限优,大部分病例累及下颌骨双侧、累及或不累及上颌骨，常在下颌骨磨牙或前磨牙区。患者发病年龄多为4749岁,黑人女性较多见【8】。FCOD通常无症状，呈对称性分布，部分病例可发生囊性变及颌骨膨隆【W】。FCOD的X线及病理特征与FocCOD相似（图1B,C）。当X线表现为不规则或多房性放射性透光区时，类似于单纯性骨囊肿，但无囊肿的上皮衬里。（4）FFC0D:FFCOD的临床表现与FCOD类似,但具有明显家族史。LV等13对1个中国患者家系的全外显子组进行了测序分析，结果显示氯离子通道anoctamin5（简称AN05）中的一种新型错义突变p.C356W为致病突变（即蛋白质参考序
9、列中第356位的半胱氨酸C被色氨酸W取代）。FFCOD发病早于FCOD,且较少显示出明显的种族或性别倾向性【r】，4个象限的颌骨均可能广泛受累，易引起局部颌骨膨隆，可伴炎症或创伤性溃疡形成，常影响牙齿萌出并有乳牙滞留【11】。FFCOD的X线表现也与FCOD类似,包括早期的透光区、过渡到中期的透射-阻射混合病变以及最终的硬化性不透光病变。相邻病灶可能融合形成更大的硬化区。光镜下可见病变由致密的少细胞硬化区和坏死骨形成，骨髓腔内可见密集纤维化，并散在牙骨质样钙化小球【2】。2.S0D:SOD为一种发生在上颌骨内节段性的罕见骨病变，不具有遗传性，以单侧上颌骨和软组织增生为特征，可见牙齿异常，偶有同
10、侧皮肤改变H】。SOD的病因尚未明确，某些病例病变组织的组织基因组DNA分析结果显示有体细胞PIK3CA或ACTB突变【”,但具体机制还有待研究。病变局限于单侧上颌骨，但无明显侧别倾向，表现为上颌无痛性增生，通常累及前磨牙、磨牙及相关牙槽骨，甚至可压迫上颌窦。上颌增生为非进行性的，一般从儿童期开始到青春期16,常见牙龈纤维性增生。该病多伴有牙齿异常，如乳牙滞留、先天缺牙、牙釉质和牙本质结构异常和牙形态异常等。可有轻微面部表现，如多毛症、皮肤色素沉着（如Becker痣）和面部红斑等1318。X线显示正常骨小梁被特征性垂直向不透光条纹所取代，似雨夹雪样外观，界限不清。病理检查结果显示，SOD病变处
11、牙龈呈纤维性增生，偶见钙化；骨组织可见编织状和板层状不规则骨小梁，少量破骨细胞，可见明显反转线17,纤维成分为不成熟的胶原蛋白，与其他良性纤维-骨病变不同的是间质中细胞较少；有时牙体组织可见牙根外吸收、牙本质结构异常和牙髓纤维性变。SoD在青春期前进展缓慢，若病灶过大、影响美观功能时可能需要手术切除口】。3. FD:FD是一种罕见的良性骨病变，由G蛋白诬基（Gs-）的基因GNAS的体细胞突变引起，常见致病突变为精氨酸201号密码子变为组氨酸或半胱氨醐R201H或R201C）,导致腺苜酸环化酶的激活,作用于下游信号使CAMP水平升高，进而致正常骨被纤维组织和编织骨替代【19,20。尽管GNAS基
12、因的致病作用较为明确，但近年有研究表明，在与NEK9突变相关的粉刺样黑痣综合征中发现了FD（2Uo根据发病部位不同，FD可分为单骨型（累及单个骨）、多骨型（累及多个骨）和颅颌面型（累及颅颌面多处相邻骨且过中线）。伴有内分泌功能亢进和皮肤色素沉着时为McCune-AIbright综合征2】。单骨型最多见23,占80%85%,无明显性别差异，多骨型则多发于女性，多见于儿童及青年。颅面骨最易患病，上颌骨及鼻腔的发病率高于下颌骨【9】。患者一般无明显症状，为无痛性缓慢骨膨隆。发生在颌面部可导致颜面部不对称，牙齿结构及萌出正常，但随着颌骨膨隆变形可发生牙移位。发生于上颌的FD可引起鼻塞和慢性鼻窦炎，发生
13、于颅底者可能压迫神经，进而影响视觉和听觉【24】。X线显示早期病变为透射影，阻射影逐渐增加，特征性影像学表现为病变部位呈毛玻璃样改变（图2A）,或者混合性放射阻射影,与周围组织界限不清【24。图2纤维结构不良的影像学及病理学表现A:冠状面CT,显示病灶部位呈毛玻璃样改变；B:病理学表现显示编织状骨小梁结构（HE染色低倍放大）光镜下见正常骨组织被排列疏松的纤维组织所取代，形成形态不规则的编织状骨小梁(图2B),这些幼稚骨小梁通常互不相连，呈英文字母CS和V状，周围无成排的成骨细胞，但骨表面可见破骨细胞。纤维组织中成纤维细胞呈梭形，无异型性。颌骨FD在成熟过程中可见成骨细胞和板层骨结构。病变中可能
14、有软骨形成，但在颌骨FD中较少见。FD是良性病变，成年患者病变生长减缓，因此治疗的重点是预防各种并发症(如视觉、听觉受损)及尽量减少畸形、疼痛和病理性骨折。临床上常采用手术和药物治疗两种方式。手术方式高度个性化，在病变范围大且症状明显时才行扩大切除并即刻修复25】。药物治疗多采用双膝酸盐类药物，且低磷血症的严重程度可能被用于评估骨骼病变程度26。FD预后一般良好，部分FD有肉瘤变的危险性27,而服用双瞬酸盐的FD患者发生药物相关性颌骨坏死的风险升高，应加强关注。4. JTOF2022年WHO第5版头颈部肿瘤的最新分类将JTOFxPsOF与牙骨质-骨化纤维瘤(Cemento-Ossifyingf
15、ibroma,COsF)分开,JTOF和PSOF作为两个独立的疾病类型列入纤维-骨肿瘤及结构不良，而COsF则属于良性间叶性牙源性肿瘤(benignmesenchymalodontogenictumours)oJTOF是一种无包膜的肿瘤，伴有富于细胞的间质和含细胞的带状类骨质。目前研究认为其可能与MDM2和RASALl基因扩增有关28。JTOF主要发生于颌骨，上下颌骨间的发病率差异无统计学意义；患者常为儿童期发病（平均年龄11.3岁），无明显性别差异【3】。疾病进展迅速，常为颌骨无痛性快速膨隆，进而引起牙移位、面部畸形，发生于上颌者可能引起鼻塞和鼻出血。影像学检查见界限清楚的透射影或透射阻射混
16、合影，透射影多为单房，多数病例可见牙齿移位，少数病例也有牙根吸收或继发动脉瘤性骨囊肿29。JTOF病变呈黄白色，剖面可见棕色曲线带（browncurvilinearstrands）o光镜下见富含梭形细胞的基质与相互连接的幼稚骨小梁相混合，骨小梁周围可见成排的成骨细胞13。】（图3）。新形成的类骨质与周围基质界限不清，但随病程进展可通过中心矿化形成编织状骨小梁。基质内可散在破骨细胞样巨细胞灶。水肿、出血、破骨细胞和假囊性基质变性构成了似花环的带状结构，对应着标本剖面特征性的棕色曲线带【31】。图3青少年小梁状骨化纤维瘤组织病理学表现（HE染色低倍放大）图4沙瘤样骨化纤维瘤组织病理学表现（HE染色高倍放大）约21%的JTOF病例手术后有复发，剜除术加刮除术或扩大切除术可以减少复发风险【29】。JTOF可快速进展，但少见恶变报
