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1、2022乳腺癌肿瘤标志物临床应用（全文）乳腺癌精准治疗临床应用标志物乳腺癌精准治疗临床应用标志物主要包括：TNM分期临床分型循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA乳腺癌易感基因检测程序性细胞死亡配体1下面分别简介：一、TNM分期：为制定临床治疗决策提供科学依据。二、临床分型基于ERPR、HER2及Ki67的临床分型:LuminalA型、LuminalB型(HER2阴性LuminalB型(HER2阳性HER2阳性、三阴性。2 .PAM50分子分型PAM50分子分型是通过检测乳腺肿瘤组织中55个基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型：管腔A(LuminalA)型、管腔B(LuminalB)型、HER2富集(HE
2、R2-enriched)型基底细胞（Basal-Iike）型。3 .复旦四分型：复旦邵志敏团队根据4个免疫组化指标（AR、CD8、FOXCLDCLKl）对三阴性乳腺癌进一步分型：免疫调节型（IM腔面雄激素受体型（LAR基底样免疫抑制型（BLIS间质型（MES）三、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA专家建议将CTC（循环肿瘤细胞）纳入CMo（i+）分期，早期乳腺癌患者外周血CTC1个提示预后不良。CtDNA可用于监测早期乳腺癌MRD以评估复发风险，根据CtDNA特定突变可指导无法获取肿瘤组织的晚期乳腺癌患者匹配相应的治疗。四、乳腺癌易感基因检测乳腺癌易感基因（BRCA）包括BRCAl和BRCA2,分别
3、位于17号染色体及13号染色体，是常见的抑癌基因。为了评估遗传风险,建议对相关高风险人群进行遗传咨询及胚系BRCAl/2基因检测。HER2阴性乳腺癌患者建议行BRCAl/2基因胚系突变检测，以确定PARP抑制剂治疗的优势人群。五、程序性细胞死亡配体1乳腺癌中PD-1/PD-L1抑制剂作为最重要的免疫检查点抑制剂已经改变了三阴性乳腺癌的新辅助和晚期治疗实践。PD-Ll阳性晚期三阴性乳腺癌患者一线可以考虑PD-I抑制剂联合化疗方案，早期有高危因素的三阴性乳腺癌也可考虑采用PD-I抑制剂联合化疗方案进行新辅助治疗。早期乳腺癌精准治疗临床应用标志物一、新辅助治疗标志物1.新辅助化疗标志物目前常用的新辅
4、助化疗后病理评估系统还有Miller-Payne(MP)系统、RCB系统、Sataloff系统和AJCCypTNM分期等。其中，我国常用MP系统。该系统将治疗前的空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助化疗后乳腺原发灶残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，分为GlG5共5级，其中Gl级浸润癌细胞数量总体未减少，G2级癌细胞减少不超过30%,G3级癌细胞减少介于30%90%,G4级癌细胞减少超过90%,G5级无浸润癌细胞(允许导管原位癌存在）2新辅助内分泌治疗预后指数P024试验的转化研究发现新辅助内分泌治疗后的T分期、N分期、Ki67水平和ER状态等4个指标与长期生存显著相关，进一步
5、通过多因素分析赋予这4个参数不同权重后建立综合评分系统并命名为新辅助内分泌预后指数（PEPI）二、辅助内分泌治疗标志物STEPP评分：亚群治疗效果模式图（STEPP）评分是基于SOFT和TEXT前瞻性试验数据开发的可有效评估绝经前乳腺癌复发风险的复合评分工具，其中STEPP评分1.42分为中高复发风险患者，建议强化内分泌治疗。CTS5评分临床治疗5年后风险评分（CTS5）适于评估5年辅助内分泌治疗结束后的复发风险。可使用CTS5评分筛选高危患者，且这部分人群需要延长内分泌治疗；CTS5评分为低风险的人群（4.35分），晚期DR风险很低，这部分人群不需要将辅助内分泌治疗延长至10年。BCI乳腺癌
6、指数（BCI）是一个以RT-PCR为基础的多基因检测方法，主要用于预测ER+、淋巴结阴性乳腺癌的远处复发风险。PAM50RORPAM50复发风险评分系统（PAM50ROR）是基于PAM50检测乳腺癌相关基因的表达量,可对术后10年内的复发概率进行评分，其分值为0100分。三、辅助化疗标志物OncotypeDx:OncotypeDx（乳腺癌21基因检测）是由美国GenomicHealth公司研发，通过复发风险评分（RS）助HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后评估并指导化疗决策OncotypeDx检测的NO期患者,当RS50岁的患者可考虑豁免化疗，但当RS26分时建议化疗。OncotypeDx检
7、测的Nl期患者，当RS26分时需根据月经情况进行判断，绝经前患者在内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率,但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响；绝经后患者可考虑豁免化疗，但当RS26分时建议辅助化疗联合内分泌治疗。MammaPrint:MammaPrint（乳腺癌70基因检测）是通过比较5年内发生远处转移与未发生远处转移患者的基因表达差异筛选出70个目标基因。MamaPrint检测可将早期乳腺癌区分为高复发风险和低复发风险人群，同时可以避免中等风险的不确定性,其中HR+/HER2-、淋巴结13枚阳性、临床判定为高复发风险的患者可应用MamaPrint再次检测，评估为低风险的患者可考虑
8、豁免化疗。RecurIndex:RecurIndex（28基因检测）是基于亚洲人群的多基因检测工具，包含18个核心基因、10个辅助基因的检测，并联合6个临床病理因素预测患者的局部复发及远处转移风险。RecurIndex可以区分具有不同不良预后的Nl期乳腺癌患者.RecurIndex可指导乳腺癌患者辅助放疗方案的选择,低复发风险患者建议减免放疗，高复发风险患者建议放疗。EPcIinEndoPredict:是基于评估12基因的基因预后评分，与临床指标（肿瘤大小及淋巴结状态等）整合为EPcIin风险评分系统.EPcIin评分可用于区分高复发乳腺癌患者，且高危患者需行术后辅助化疗联合内分泌治疗。四、基
9、于标志物的早期乳腺癌辅助治疗策略晚期乳腺癌精准治疗临床应用标志物基于标志物的PARP抑制剂靶向治疗同源重组修复缺陷：（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。HRD作为泛癌种生物标志物评估PARP抑制剂在临床应用中还处于起始阶段，目前临床上主要通过检测基因组瘢痕或HRR基因突变间接评估HRD状态，但用于评估HRD状态的确切生物标志物尚无统一标准。乳腺癌HRD检测和临床应用的标准化仍任重而道远，但其应用前景值得期待。基于标志物的内分泌治疗1 .ESR1突变ER有ERa和ER两种亚型，其中ESRl是编码ERa蛋白的基因。分析ESRl基因突变状态对指导乳腺癌临床精准治疗具有重要意义。综合现
10、有证据，ESRl突变是ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标而携带ESRl突变的患者仍可能从氟维司群或联合CDK4/6抑制剂治疗方案中获益.2 .PIK3CA突变PBK通路包括PIK3CA.AKTl和PTEN等基因，是HR+乳腺癌中最常见的突变通路，该通路过度活化与内分泌治疗耐药高度相关。PIK3CA基因突变可作为预测ER+乳腺癌PI3Ka特异性抑制剂阿培利司疗效的敏感性标志物。现行PCR检测方法可覆盖大部分PIK3CA突变形式故建议采用经认证的试剂和平台常规对复发/转移性乳腺癌患者开展检测；NGS检测可能不会改变临床实践，但会提供更多的患者基因信息，可以为后续治疗方案的选择
11、提供参考，因此应积极探索NGS在包含PIK3CAxESRLHER2等多基因联合检测中的规范应用.3 .FGFR1扩增成纤维细胞生长因子受体I(FGFRl)是FGFR家族中的重要一员，是一类有自身磷酸化活性的酪氨酸激酶受体，参与细胞生长分化.FGFRl过表达与乳腺癌不良预后和内分泌治疗耐药密切相关，FGFRl抑制剂联合内分泌治疗的临床研究目前正在进行，有望为HR+合并FGFRl过表达患者提供更有效的治疗手段.4 .其他标志物CDK4/6抑制剂应用逐渐增多，探讨其潜在的疗效预测分子标志物成为热点之一。CDK4/6抑制剂改善了HR+乳腺癌患者的预后，但是并非所有患者均对CDK4/6抑制剂有反应,且部
12、分对CDK4/6抑制剂敏感的患者也可能产生获得性耐药。CCNEI高表达、Rb缺失、TK活性等在预测CDK4/6抑制剂疗效中具有潜在价值，但仍需进一步验证。基于标志物的靶向治疗HER2异质性:HER2过表达是乳腺癌预后及预测靶向治疗疗效的重要标志物,25%30%的乳腺癌患者HER2基因扩增和过表达，这也预示着较差的临床预后。HER2低表达HER2低表达是HER2异质性的表现之一,在HR+/HER2-及三阴性乳腺癌患者中均存在HER2低表达患者群体。ERBB2基因突变：约4%的乳腺癌患存HER2(ERBB2)基因扩增性变异，其中点突变发生率最高,为2.0%2.4%.HER2是肿瘤增殖、侵袭的重要驱
13、动，除HER2基因扩增外，HER2异质性、HER2低表达、ERBB2点突变均可影响乳腺癌患者预后及抗HER2治疗反应。以T-DXd为代表的新一代抗HER2ADC药物有望对抗HER2低表达和异质性难题。止匕外，采用泛HER酪氨酸激酶抑制剂，如来那替尼、口比咯替尼可能部分逆转HER2点突变介导的耐药.EGFR/HER3/HER4过表达EGFR/HER3过表达与乳腺癌患者不良预后呈正相关,也与曲妥珠单抗耐药相关，EGFR/HER3/HER4的疗效预测价值还需更大样本的研究证实。PI3K/AKT/PTEN通路活化:PIK3CA/AKT1/PTEN通路即PAM通路，主要包括PI3K、AKTxmTOR等3
14、个靶点。PIK3CA/AKT1/PTEN通路不仅在HR+乳腺癌患者中易变异,在三阴性乳腺癌中也常见PTEN缺失等，因此AKT抑制剂等靶向治疗联合化疗在三阴性乳腺癌中仍需进一步确认其疗效和最佳获益人群。基于标志物的免疫治疗PD-Ll表达：PD-Ll可作为免疫检查点抑制剂疗效预测指标之一。肿瘤浸润淋巴结细胞表达肿瘤浸润淋巴细胞（TlLS）是一类单核免疫细胞，是影响肿瘤免疫微环境的重要组成部分，目前常用免疫组化或免疫荧光技术检测肿瘤组织中的TILso肿瘤突变负荷：肿瘤突变负荷（TMB）是全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变的数目，具体指肿瘤组织内所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入缺失突变的总数。微卫星不稳定性微卫星不稳定性（MSI）:是散布在整个基因组编码区和非编码区重复的1-6个碱基的短DNA序列，易出现复制错误。PD-LLTILs.TMB及MSI可作为乳腺癌患者预后评估及免疫检查点抑制剂疗效预测标志物，但仍需大样本研究验证这些标志物作为免疫治疗伴随诊断标志物及其指导新型免疫治疗策略的应用价值。
