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1、2022内镜技术在胰腺癌肝脏转移灶方面的研究进展（全文）摘要介绍以全氟丁烷为造影剂的谐波造影增强超声内镜、超声内镜引导下细针穿刺以及门静脉循环肿瘤细胞检测在诊断胰腺癌肝脏转移灶方面的原理、优势以及中心经验，提出临床实践中存在的问题，展望消化内镜在胰腺癌肝脏转移灶诊断领域未来的发展方向。据WHO2020年数据统计，消化系统恶性肿瘤中,胰腺癌发病率位居第5位，病死率位居第7位,死亡人数（466000）接近发病人数（496000）111。首诊时只有15%20%的患者可行手术切除，另40%50%则发生远处转移2,3o肝脏是胰腺癌远处转移最好发部位，约占70%o识别肝脏转移灶对胰腺癌的分期、临床决策、预
2、后至关重要。螺旋增强CT是胰腺癌诊断和分期的首选影像学检查方法（5o然而，24%的患者术后仍发生肝脏转移16,提示增强CT在术前评估时遗漏了部分肝脏转移灶。因此，临床上急需诊断效能更优的新技术。Ol谐波造影增强超声内镜检查（contrast-enhancedharmonicendoscopicultrasound,CH-EUS）超声内镜检查（endoscopicultrasonography,EUS）融合了超声技术与内镜技术，具有干扰小、探查距离近、分辨率高等优点。研究显示，在730例胰腺癌、胃癌、胸部恶性肿瘤患者中，EUS发现了118M16.2%肝脏转移患者而CT或MRl只发现了82例（11
3、.2%）。由此可见，EUS的诊断效能优于CT或MRIo然而在探测胰腺癌小肝脏转移灶（直径10mm）时，EUS灵敏度仅为30.6%,CH-EUS的灵敏度为88.9%,提示CH-EUS诊断效能优于EUS,且差异具有统计学意义7。Oh等8也发现CH-EUS能检出93.3%的肝脏病灶，而EUS的检出率仅为73.3%o类比于CT与增强CT1在EUS的基础上，由外周浅静脉注入造影剂，即可实现超声内镜造影。超声造影剂是一种含有直径为几微米气泡的液体，利用含气泡液体对超声波有强散射的特性，临床将超声造影剂注射到人体血管中，用以增强血流的超声多普勒信号和提高超声图像的清晰度和分辨率。注射用全氟丁烷微球为临床应用
4、的新一代超声造影剂，具有高机械指数成像、高频成像佳、有血管期和枯否期（血管后成像期）双影像期等特点，尤其是其独特的枯否期成像持续时间可达10min以上,让长时间造影条件下的病变扫查成为可能,在肝脏、胰腺等占位性疾病的良恶性疾病鉴别诊断方面应用越来越广泛，尤其在诊断微小病灶方面具有独特优势。文献报道，静脉推注造影剂后，微气泡能迅速通过肺循环进入左心室，然后进入体循环，注射后510min在包括血液、肝脏、脾脏、脂肪、肺和脑等组织和器官中出现最大观测浓度，半衰期为30-45min9。肝脏枯否细胞在吞噬全氟丁烷微球后显像，由于肝脏转移灶不是正常的肝脏组织，缺乏枯否细胞，因此在造影后枯否相（即血管后期影
5、像）表现为充盈缺损。一项纳入了116例胰腺癌肝脏转移灶患者的研究中，以充盈缺损为肝脏转移灶指征，其灵敏度为96.6%,特异度为99.0%,诊断准确率为98.4%灵敏度、诊断准确率均显著优于EUS(76.7%、93.4%)及增强CT(69.8%、90.6%)本中心一项研究共纳入35例胰腺疾病患者，其中13例确诊为肝脏转移，以充盈缺损为肝脏转移灶的指征，CH-EUS的灵敏度为83.33%,特异度为100.00%,阳性预测值为100.00%,阴性预测值为100.00%诊断准确率为92.31%,K叩Pa造为0.84。而增强CT/MRI诊断肝脏转移灶的灵敏度为66.67%,特异度为100.00%,阳性预
6、测值为100.00%,阴性预测值为77.78%,诊断准确率为84.62%,Kappa值为0.68。的即a值反映检查方法与金标准的一致程度，通过Kappa值的比较，提示CH-EUS诊断胰腺癌肝脏转移灶的能力优于增强CTMRIoCH-EUS具体操作流程如下：1.设备及参数:超声内镜(日本FujifilmEG-530UR,日本PentaxEG-3270UK),处理器(日本FUjifilmSU-9000),机械指数设置为0.26,发射频率为5MHzo2.造影剂注射：肘前静脉置入22号套管针，2mL灭菌注射用水复配全氟丁烷，推荐注射剂量为0.015mL/kg,以1mL/s的速度注入，10mL生理盐水冲管
7、。造影剂于10-15s产生信号，20s达峰值；造影剂分布到肝动脉时产生动脉相，分布到门静脉时产生门静脉相，8-10min后分布到肝脏组织中产生枯否相。目前尚无全氟丁烷过敏的相关报道，提示其具有良好的安全性。3.观察并穿刺肝脏病灶：首先在EUS下观察肝脏，调整至分屏显示模式，注射全氟丁烷，使EUS及CH-EUS的图像分别置于屏幕左侧及右侧。注射全氟丁烷后810min进入枯否相，靶病灶表现为充盈缺损，尽可能将内镜换能器维持在最稳定且最贴近靶病灶的位置。由于全氟丁烷可以在肝脏中停留10min2h,因此有充足的时间进行穿刺。02超声内镜引导下细针抽吸术(endoscopicultrasound-gui
8、dedfine-needleaspiration,EUS-FNA)由于手术病理具有滞后性且仅有15%20%的患者可行手术切除，因此EUS-FNA是目前获取肝脏转移灶组织的最有效方法。EUS-FNA诊断肝转移的灵敏度为82%98%,而CH-EUS能够纠正80%100%的EUS-FNA假阴性结果8,1。,EUS-FNA联合CH-EUS的技术成功率为100%,诊断准确率为86.7%8。CH-EUS枯否相可更加灵敏地呈现病灶，并可显示出病灶内部血管和坏死部位，这样既可协助避开血管提高穿刺的安全性，也可协助避开坏死区域提高样本的合格率ci】。因此从一定程度上避免了二次穿刺，减轻了患者的经济及心理负担。目
9、前大量研究的焦点集中于应用EUS-FNA诊断胰腺病变，仅极少数研究关注于这项技术在肝脏转移灶诊断中的应用。为了提高EUS-FNA诊断的准确率，借鉴胰腺穿刺经验，推荐使用扇形穿刺、湿抽、负压、慢撤导丝；有条件的中心推荐使用细胞学快速现场评估(rapidon-siteevaluation,ROSE)o扇形穿刺是指在靶病变内多方向进出穿刺针取样，相比于传统穿刺手法，第一针诊断准确率更高（85.7%比57.7%,P=0.02）g。借鉴流体动力学原理,湿抽即穿刺前以生理盐水预充针道，以减少针道压力，利于传递负压I。-项纳入了6个研究、418例患者的Meta分析发现：湿抽队列的样本合格率优于干抽，血液污染
10、率、组织学诊断准确率具有一定优势14。传统湿抽技术多于10mL负压注射器内注入3mL生理盐水，目前则更推荐连接干燥的10mL负压注射器，以整合湿抽和干抽优势13。关于是否使用负压，使用什么程度的负压一直存在争议。负压能提高细胞密度但也增加了血液污染的风险。慢撤导丝能提供一个低水平负压。一项随机对照实验在无负压、10mL负压、慢撤导丝的情况下分别往复10次、15次、20次穿刺胰腺组织，结果发现，在无负压情况下，往复次数越多，诊断准确率越高；有负压情况下，由于往复穿刺20次并未提高诊断准确率反而提高了出血风险，因此推荐往复穿刺15次；在使用22G穿刺针往复穿刺15次的前提条件下，1OmL负压和慢撤
11、导丝的诊断准确率差异并无统计学意义15。另一项研究也表明，使用22G穿刺针时，10mL负压和慢撤导丝诊断灵敏度、特异度、准确率差异无统计学意义16。使用25G穿刺针时，慢撤导丝诊断准确率高于10mL或20mL负压（90.0%比67.9%）,血液污染率低于IOmL或20mL负压（25.0%比66.7%）1”。因此，推荐在使用25G穿刺针时慢撤导丝，使用22G穿刺针时可根据实际需求进行选择。CH-EUS-FNA穿刺肝脏不良反应率低（0.82%）,包括出血、穿孔、感染、胆汁性腹膜炎、恶性细胞针道播散18。本中心共进行了9例肝脏转移灶CH-EUS-FNq图1,2,3,4,5,图6）。选用25G（5例）
12、、22G（5例）穿刺针，扇形穿刺，以生理盐水预充穿刺针道，连接10mL负压注射器或慢撤导丝，在没有ROSE的情况下，推荐穿刺肝脏病灶220次。图1胰腺癌病灶行超声内镜造影IA:胰腺癌病灶在超声内镜下表现为低密度；1B:胰腺癌病灶在谐波造影增强超声内镜下表现为异质性、低增强图2胰腺癌病灶弹性成像显示病灶较硬图3胰腺癌病灶穿刺图4胰腺癌肝转移病灶行超声内镜造影4A:超声内镜下未见肝脏转移灶；4B:谐波造影增强超声内镜下见肝脏转移灶图5肝脏转移灶穿刺图6门静脉穿刺ROSE、宏观现场评估和超声内镜引导下细针活检有利于提高诊断准确率19,20,是EUS-FNA技术未来的发展方向。03循环肿瘤细胞（cir
13、culatingtumorcells,CTC）检测液体活检技术可检测原发灶、转移灶在血液中释放的肿瘤相关物质，常用技术包括CTCx核酸、外泌体和蛋白质等21。门静脉CTC检测方法大致分为5类：生物学特性阳性或阴性分离（例如蛋白质标记物的表达），物理属性阳性或阴性分离（例如大小、密度、可变形性或电荷），免疫学分析（免疫细胞化学、CellSearch系统、流式细胞学、DEPArray）,分子学技术（RT-qPCR）和功能学分析22。尽管外周静脉采血侵入性小，但由于外周血每10亿个血细胞中只有1个肿瘤细胞123】，癌症患者每10mL外周静脉血中有110个肿瘤细胞22,因此对任何一种检测方法而言都是巨
14、大的挑战。而门静脉CTC避免了肝脏的首过消除作用，负荷量高于外周静脉，大量研究结果也通过术中门静脉穿刺24,25,26以及超声内镜引导下门静脉穿刺23,27,28证实了这一观点。一项纳入9项研究的Meta分析显示：门静脉血CTC负荷量是外周血的7.7倍（95%.L3543.9）9。在这些研究中，门静脉血CTC的检出率为75%,而外周血CTC的检出率仅为50%2口。门静脉CTC阳性是肝脏转移的标志27。即使在未发生肝脏转移时，门静脉CTC在G3期的负荷量高于GLG2期，与肝转移危险分层相关，而中心静脉CTC则没有上述相关性3。ROC曲线分析发现,可切除胰腺癌患者CTC总数和间充质CTC百分比有助
15、于鉴别早期（6个月内）肝转移,其最佳临界值分别为14个mXAUROC=0.893,灵敏度0.857,特异度0.813,0=0.001）和0.545（AROC=0.795,灵敏度0.714,特异度0.545,P=O.016）26.CTC阳性患者的总体生存率较差（HR=L82,95%C7L612.05）29。未发生肝转移时，门静脉CTC185（HR=AAM,P=O.016）是判断预后的独立危险因素13。】，中心静脉CTC则没有上述相关性。可切除胰腺癌中，门静脉CTC负荷量与预后相关21，31,门静脉CTC计数与总生存期显著相关，而外周静脉CTC则无明显相关性25,CTC总数和间充质CTC百分比是无
16、复发生存期的独立危险因素(A0.003、P=0.001)o文献报道中门静脉穿刺时使用的穿刺针规格包括19G、20G及22Go本中心使用22G(=9)及25G(/7=1)穿刺针，由经肝通路穿刺门静脉，取血6mL注入EDTA抗凝管送检。选择经肝通路主要为了借助肝脏组织压迫止血。由于门静脉压力低，且穿刺针道长，极易凝血。为防止凝血影响CTC计数，可预先于负压注射器内注入200-500LEDTA溶液。考虑到安全因素，并未用EDTA溶液预充整个穿刺管道。于门静脉穿刺术后24h、1周随访，10例患者均未出现明显术后并发症。此外，CTC检测可以用于分子/基因分析，有助于放化疗患者分层,并根据肿瘤细胞分子特征个体化调整放化疗方案【27.32O综上所述，以全氟丁烷为造影剂行CH-EUS观察枯否相是否有充盈缺损、CH-EUS-FNA
