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1、2022基于SEER数据库儿童及青少年甲状腺癌诊治研究进展（全文）摘要儿童及青少年甲状腺癌少见，与成人相比具有淋巴结转移发生率高、远处转移发生率高、复发率高、病死率低的特点。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库作为北美最具代表性的大型数据库之-,详细记录了儿童及青少年甲状腺癌病人的临床病理学特征，并且由于具有充足的病例数量使研究更具可信度。未来应继续研究针对儿童青少年甲状腺癌的精准预后评估方法，继续利用好SEER数据库这一样本量大的优点，在现有的研究基础上进一步细化和深入，以使这一特殊人群能够获得精准的个体化治疗方案以及预后的评估。儿童及青少年甲状腺癌少见。由于发病率低
2、1-3,大多数研究存在样本量不足的局限性。美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库（Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER）是北美最具代表性的大型肿瘤登记注册数据库4o对美国40年来肿瘤病人的临床病理资料进行了详细收录，对于少见肿瘤的研究具有显著的样本优势。本文总结SEER数据库中关于儿童及青少年甲状腺癌诊治的相关研究，从发病情况、预后特征等方面为读者了解该人群的发病特点及诊治进展提供参考。在研究少见人群肿瘤方面，SEER数据库具有样本量大的优势，可以很好地反映该肿瘤在人群中的流行情况，有助于认识发病特征，探讨不同时期肿瘤的发病特点。儿
3、童及青少年甲状腺癌发病率在近几十年逐渐上升5-8o2009年Hogan等9禾IJ用SEER数据库分析了19732004年1753例年龄20岁的甲状腺癌病人，结果显示甲状腺癌年发病率为0.54/10万，其中女性0.89/10万，男性0.2/10万,白种人、1519岁年龄组和乳头状癌病理学亚型发病率最高总发病率每年增加1.1%。2012年Vergamini等10纳入19842010年的6065例30岁分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcancer,DTC)病人，发现1529岁组病人的发病率(3.46/10万)明显高于0-14岁组(0.11/10万2016年Golpanian
4、等11分析了2504例年龄20岁的甲状腺乳头状癌(Papillarythyroidcancer,PTC病人资料总体发病率为每年0.483/10万,呈上升趋势其中1519岁的白人女性发病率最高。2016年DermOdy等12根据病理学亚型对儿童及青少年甲状腺癌病人的发病率进行分组,在1723例019岁病人中，PTC、滤泡癌(follicularthyroidcancer,FTC)和髓样癌(medullarythyroidcancerrMTC)的年平均发病率分别为:0.43/10万(占69.5%X0.14/10万(占23.8%)和0.05/10万(占6.7%1而在年龄分组中，1519岁病人PTC和
5、FTC的发病率显著增加，MTC在04岁年龄组中发病率最高，在519岁年龄组中逐渐下降。笔者所在中心2021年报告20042015年SEER数据库中1484例0-18岁的儿童及青少年PTC,经典型乳头状癌(classicalpapillarythyroidcancer,CPTC)占72.9%,滤泡亚型乳头状癌(follicularvariantpapillarythyroidcarcinomarFVPTC）占26.1%1302019年Qian等14报道儿童及青少年甲状腺癌发病率可分为两个阶段：从1973-2006年逐渐上升到20062013年的显著上升。2022年Zhang翱15的研究得到相似结
6、论。儿童及青少年甲状腺癌的发病率逐年增加16,发病年龄多集中在1519岁，女性多于男性17fPTC是最常见的病理学类型。MTC在04岁年龄组中发病率最高，可能与家族遗传性MTC筛查相关。儿童及青少年甲状腺癌总体发病率增加的真实原因还有待研究。2 儿童及青少年甲状腺癌预后情况尽管儿童及青少年甲状腺癌与成人相比常具有更高的淋巴结转移发生率、更多的腺外侵犯以及更高的远处转移发生率和复发率，但总体生存率却好于成人18-19o2009年Hogan等9报告儿童及青少年甲状腺癌的总体平均生存时间为30.5年，疾病特异性平均生存期为31.5年,女性生存期明显长于男性（40.0年vs.20.4年），PTC的5年
7、、15年、30年的总体生存率分别为98%、97%和91%,FTC的生存率与之相似，为96%、95%和92%oMTC有96%的5年生存率,但只有86%的15年生存率，平均生存期为28.3年，与PTC相比差异有统计学意义。多因素分析结果显示，男性、非乳头状癌、远处转移和未手术是预后较差的独立危险因素。未手术者通常呈晚期进展、较差的组织学亚型或远处转移，生存率低于接受手术者。2016年Golpanian等11报告平均生存期为38.6年，女性与男性相比总体生存率相似。癌灶局限于甲状腺内者的生存率明显高于腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移病人，肿瘤直径1cm更容易合并淋巴结转移。进一步分析显示，无论手术方式
8、如何，只要接受手术治疗的儿童及青少年PTC的5、15、30年生存率均可保持在100%o2021年Memeh等20通过分析美国国家癌症数据库（NationalCancerDatabase,NCDB）和SEER两个大型数据库，纳入了年龄18岁、肿瘤处于Tlb或T2分期且无淋巴结转移的病人,经匹配消除组间差异后结果显示全甲状腺切除组和腺叶切除组的10年总体生存率（OS）和疾病特异生存率（DSS）差异无统计学意义,提示对于儿童及青少年PTC进行个体化治疗的可能性。儿童及青少年甲状腺癌通常疾病进展较晚，但总体生存率好于成人。虽然SEER数据库本身的局限性导致不同研究的生存率存在差异，但总体数据显示，明确
9、诊断并进行手术治疗可在一定程度提高生存率。3 淋巴结转移情况及影响因素与成人相比，儿童及青少年DTC更可能伴有淋巴结转移、远处转移以及更高的复发率21,术前评估淋巴结转移的危险因素至关重要。以往的研究存在样本量少的局限性，对于儿童及青少年甲状腺癌病人淋巴结转移的危险因素需要更大型的数据库进行研究。2020年Shukla等22分析了19882015年间诊断为PTC的59330例病人，根据年龄分为O-IO岁、11-20岁、2130岁和30岁组，结果显示，总体人群淋巴结转移发生率为26.11%,且随年龄增长而降低,010岁为73.08%,ll20岁为51.58%2130岁为39.50%,30岁为23
10、.59%o年龄与淋巴结转移呈负相关，低发病年龄还与平均阳性淋巴结数增加、淋巴结转移发生率上升和颈侧区淋巴结转移显著相关。2021年Min等23通过分析20102015年1930例1024岁DTC病人构建了一个淋巴结转移的预测模型，随机分为构建组（956例）和验证组（974例）,分别有557例（58.26%）和557例（57.19%）出现淋巴结转移,其中构建组中349例（36.51%）和验证组中308例（31.62%）证实为中央区淋巴结转移，构建组中有168例（17.57%）和验证组中209例（21.46%）为颈侧区淋巴结转移。其他种族（亚洲/太平洋岛民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民I男性、多灶
11、、腺外侵犯、肿瘤直径5mm是儿童及青少年甲状腺癌淋巴结转移的独立危险因素。通过多元Logistic回归分析构建预测青少年DTC出现淋巴结转移的诺模图模型，C指数为0.774,而验证组中的C指数为0.776,临床决策曲线分析和校准曲线在模型中具有良好的一致性,可用于预测儿童及青少年DTC病人的淋巴结转移。现有研究证实低龄儿童的淋巴结转移风险更高，除此之外还有男性、多灶、腺外侵犯以及肿瘤直径5mm是淋巴结转移的危险因素。期待未来可从分子机制角度解释儿童及青少年甲状腺癌淋巴结转移发生率高的根本原因，而非仅通过临床病理学特征推断。4 远处转移情况及危险因素甲状腺癌的远处转移是导致总体生存率降低的独立危
12、险因素。2019年Liu等24对20042013年诊治的1376例218岁儿童及青少年甲状腺癌病人进行分析，结果发现初诊年龄、T分期和N分期是发生远处转移的独立危险因素，年龄15岁的病人中有1.73%存在远处转移，而年龄15岁的病人中有6.73%存在远处转移。T分期越高，远处转移的风险越高。年龄15岁和（或）Nl分期的病人远处转移的发生率显著增加。笔者中心对SEER数据库中20042015年102981例PTC病人进行分析，研究发现儿童及青少年CPTC病人远处转移的发生率高于成人，ROC曲线得出儿童及青少年CPTC远处转移的年龄截点为16岁。在CPTC中，216岁发生远处转移的比例高于17-1
13、8岁者和成人（年龄18岁），而在FVPTC中未发现这种趋势。在216岁病人中，CPTC远处转移的发生率高于FVPTCo而在1718岁组和成人组中CPTC以及FVPTC发生远处转移的比率差异无统计学意义。Logistic回归模型显示，腺夕M受犯、淋巴结转移和CPTc组织学亚型是216岁幼儿发生远处转移的危险因氯130儿童及青少年甲状腺癌远处转移发生率高于成人，且直接影响预后。通过大样本SEER数据库研究影响远处转移的危险因素有助于完善术前评估。5 RAI与继发肿瘤目前针对儿童及青少年甲状腺癌术后放射性碘治疗（RAI）的建议尚未达成共识，尽管有报道术后RAI在一定程度上可减少疾病复发，但该年龄组R
14、AI治疗可能存在潜在的不良反应，如继发性恶性W瘤（SPM）等25o2015年Marti等26对19732008年3850例年龄25岁的DTC病人进行分析，其中有1571例（40%）接受RAIo研究发现接受RAI治疗的病人比例从1973年的4%增加到2008年的62%。在未行RAI治疗的队列中，发生SPM的风险没有升高，而接受RAI治疗的病人发生唾液腺恶性W瘤的风险显著增高。2018年Adly写27通过分析19732013年1769例甲状腺癌的儿童及青少年病人发现，有42例发生SPM,其中女性占90.5%oSPM发病最高的部位是女性生殖系统和乳腺（分别为21.7%和19.6%）,其次是唾液腺（1
15、0.9%）,最后是皮肤（以黑色素瘤的形式）和肾脏，约占8.7%o虽然手术和RAl是甲状腺癌治疗的主要手段，但RAI治疗后的SPM风险增高。2022年Pasqual等28分析了19752017年间36311例儿童和年轻成人DTC病人（年龄45岁）发生SPM的风险。RAI的应用率在19752009年间从9%显著增加至55%,随后在2017年下降到39%在27050例生存期5年的病人中,RAI治疗与实体恶性W瘤风险增加相关，依次为子宫癌、唾液腺癌、胃癌、肺癌和女性乳腺癌。年龄25岁组发生SPM的风险高于25-45岁组。儿童及青少年和年轻成人DTC中约6%的实体肿瘤和14%的血液系统恶性肿瘤可归因于R
16、AL近年来，儿童及青少年DTC应用RAI的比例有所增加。RAI除对病人提供有限的生存益处外，其同样可能存在长期的不良后果，尤其对于这一部分特殊人群290尽管指南未针对儿童及青少年DTC提出特殊的RAI策略19,但对于儿童及青少年甲状腺癌病人，由于组织敏感度增加和预期寿命延长，可能更易受到辐射影响。由于儿童及青少年DTC在RAI治疗后发生SPM风险增加，必须仔细权衡RAl的益处与SPM发生的风险制定个体化治疗策略。6结语儿童青少年甲状腺癌的发病率不足十万分之一，近年来逐渐上升。尽管其发病率远低于成人，但针对该人群的研究具有重要的临床意义。作为一个特殊的群体，在临床病理学特征以及发病机制方面都与成人有着显著的区别。SEER数据库由于具有充足的病例数量使研究更具可信度。未来应继续研究针对儿童青少年甲状腺癌的精准预后评估方法，继续
