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1、2022妊娠期高血压疾病对子代神经认知功能影响的研究进展（全文）20世纪90年代,英国学者提出健康和疾病的发育起源DevelopmentalOriginsofHealthandDisease,DOHaDy学说,即宫内不良环境（营养不良、宫内缺氧、微生物毒素、化学药物等）会增加子代心血管疾病、代谢性疾病、神经精神疾病等非传染性疾病的发病风险口。妊娠期高血压疾病（hypertensiondisorderscomplicatingpregnancy,HDCP）包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫，以及慢性高血压并发子痫前期和慢性高血压合并妊娠2,是孕产妇和围产儿病死率升高的最常见原因，约占全球母儿死亡的
2、12%30从DOHaD理论视角出发，HDCP不仅对孕妇的健康造成威胁，还与子代的健康息息相关。目前已有大量研究证实，HDCP与子代高血压4、脑卒中5、糖尿病6、神经认知功能减退等疾病的发生密切相关。近年来,关于HDCP对子代神经认知功能的影响逐渐成为研究的热点，本文从流行病学和病因学的角度出发，就HDCP对子代神经认知功能的影响做一综述。一、HDCP对子代神经认知功能影响的流行病学研究目前，国内外关于HDCP对子代神经认知功能的影响尚无统一观点。1. HDCP可导致子代神经认知功能损伤：国内外多数学者支持HDCP可导致子代神经认知功能损伤这一观点。一项来自西澳大利亚的队列研究对1389例儿童进
3、行测试，结果显示：与对照组相比，妊娠期高血压或子痫前期孕妇的子代10岁左右时语言能力明显下降，而非语言能力差异无统计学意义刀。考虑到HDCP会导致早产或胎儿生长受限，在校正出生体重和胎龄后，语言能力的下降依然与HDCP相关,表明语言能力的下降不但与早产或胎儿生长受限相关，而且与HDCP密切相关。另一项队列研究校正混杂因素（新生儿胎龄、出生体重、母亲妊娠期是否吸烟、胎儿性别等）后发现，HDCP会引起子代显著的临床行为问题8。大样本对照研究纳入丹麦应征入伍的18348名男性发现HDCP子代与正常子代比较，在成年期（平均年龄19岁）发生认知功能减低（智商85）的风险增加，患病率比（prevalenc
4、eratio,PR）为1.34（95%CI:1.011.77）9oHDCP与子代轻度认知受限（智商50但85）独立相关，在校正胎儿性别、家庭社会经济地位、母亲年龄、妊娠前体重指数等混杂因素后,HDCP的子代发生轻度认知受限的风险增加（OR=2.4,95%Q:L43.9）10o支持该观点的文献均采用出生队列研究，样本量较大，且均校正了某些混杂因素。因此可信度相对较高。2. HDCP对子代神经认知功能有保护作用：有研究利用贝利婴儿智力发育量表的智力发育指数和精神运动发育指数评估HDCP的极低出生体重儿1218月龄时的神经发育结局,结果发现,与出生胎龄匹配的正常组比较，HDCP的极低出生体重儿12月
5、龄时神经发育结局相似在18月龄时的神经发育结局相对较好11。表明HDCP对极低出生体重子代的神经发育结局有保护作用。但该研究纳入病例数较少（HDCP组46例，正常组40例），结果可能存在偶然性。二、HDCP对子代不同时期神经认知功能的影响HDCP对子代神经认知功能的影响源于围产期,并且贯穿儿童期、青少年期、成年期直至老年期。1 .对童年期及青少年期神经认知功能的影响：Robinson等8使用儿童行为量表（ChildBehaviorChecklist）评估了2804名女性的子代在2、5、8、10、14岁时的行为，结果表明妊娠期高血压者的子代更易发生夕M七行为（如犯罪和侵略好斗），表明妊娠期高血压
6、可能会影响胎儿脑部发育，尤其是行为抑制的发育旦是子痫前期者的子代在58岁发生内化行为（如退缩、抑郁和焦虑）的风险降低，表明子痫前期可能对子代儿童期、青春期的内化行为发育有保护作用；但子痫前期者的子代在58岁发生总体行为（外化行为和内化行为）异常的风险增加（OR=I4,95%CI:1.03-1.91158岁的儿童仍处于发育阶段，随访至14岁时HDCP的子代发生内化与外化行为异常的风险仍增加OR值分别为1.74（95%CI:1.12-2.69）和1.83（95%CI:1.21-2.77）o因此，该研究认为HDCP会影响子代在儿童期的认知能力。2 Many等12发现子痫前期孕妇的子代3岁左右时智力降
7、低，校正出生胎龄后差异仍有统计学意义(P0.03XWhitehouse等认为HDCP与子代10岁时语言能力下降相关(P=0.03XHeikura等10的研究表明，HDCP的子代在11.5岁时发生轻度认知受限的风险增加OR=2.4,95%Q:1.43.93 .对成年期神经认知功能的影响：研究显示，HDCP孕妇子代与正常组相比,成年早期的语言测试得分下降0.13分(95%CI:-0.25-0.01,P=0.03),整体认知能力得分下降0.12分(95%CI:-0.24-0.00,P=0.04)13；发生认知减退的风险也增加(PR=1.34z95%CI:1.01-1.77)9o4 .对老年期神经认知
8、功能的影响:Tuovinen等13-16将HDCP与子代神经认知功能相关性的研究拓展到了老年期，并与成年期的神经认知功能进行比较。结果发现：(1)HDCP的子代不仅在20岁时的语言测试和整体认知能力降低，在老年期(68.5岁)时的算数能力和整体认知能力依然降低：与对照组相比，HDCP的子代在68.5岁时的整体认知能力得分降低4.36分(95%CI:1.17-7.55(2)相对于对照组，HDCP的子代从20岁开始认知能力退化得更快。(3)子痫前期患者的子代患认知障碍、注意力分散、引发错误(falsetriggering)的风险更高；妊娠期高血压患者的子代患认知障碍、健忘、弓I发错误的风险更高。(
9、4)HDCP的子代在老年期(平均年龄70岁)发生适应能力和心理健康问题的风险增加OR值分别为4(95%CI:1.649.77)和5.28(95%CI:1.8714.96)o三、HDCP的高危因素及围产期不良结局与子代神经认知功能的关系HDCP常伴有早产、胎儿生长受限等围产期不良结局，或伴有其他高危因素如高龄、肥胖和糖尿病等，子代神经认知功能损伤可能会由围产期不良结局或高危因素引起，或者是相互作用的结果。L高危因素与HDCP的子代神经认知功能的关系:HDCP目前较明确的高危因素有孕妇高龄、子痫前期病史、多胎妊娠、1型糖尿病、慢性高血压、肾病、慢性自身免疫性疾病和肥胖等17-18。这些高危因素与子
10、代认知功能结局直接或间接相关：如妊娠期糖尿病的子代在学龄期存在注意力不集中和运动能力减低等问题19;妊娠前肥胖女性的子代儿童期智力水平较低20。但目前所有关于HDCP与子代神经认知功能的研究，均未将伴发糖尿病、慢性高血压、肾病等并发症的病例纳入研究，同时校正了母亲年龄、体重指数等混杂因素，因此可以基本排除高危因素对研究结果的影响。2 .早产与HDCP的子代神经认知功能的关系：有研究对妊娠32周前出生的子痫前期的子代进行随访，结果发现与出生胎龄匹配的对照组相比，子痫前期子代在2岁时认知发育较差（P=0.04）21o另一项研究也证实,子痫前期早产组的子代在2岁时平均智力发育得分显著降低22。以上研
11、究结果表明，并发早产时，HDCP可能是影响子代神经认知发育的独立因素。3 .胎儿生长受限与HDCP的子代神经认知功能的关系：研究发现，并发宫内生长受限的子痫前期的子代在3岁时智力水平明显降低(P0.03),但与单纯宫内生长受限者相比，同时暴露于子痫前期和宫内生长受限者神经认知功能损伤更明显,故HDCP并发宫内生长受限的子代认知功能减低不能完全用宫内生长受限来解释12。因此,并发宫内生长受限时，HDCP可能是影响子代神经认知发育的独立因素。四、HDCP影响子代神经认知功能的机制1 .滋养层浸润异常：正常妊娠时，子宫螺旋小动脉重铸，深达子宫壁浅肌层；妊娠期间若滋养层浸润过浅、子宫螺旋小动脉重铸不足
12、,将导致HDCP的发生。滋养层的异常浸润会导致胎盘血流灌注异常，最终引发胎儿营养不足、胎儿发育不良，尤其是脑部发育不良15。胎盘异常会造成胎儿生长受限和缺氧损伤，胎盘缺氧后释放大量可溶性酪氨酸激酶1进入母体循环，可溶性酪氨酸激酶1在子痫前期患者血清中浓度升高并早于临床症状出现9。因此，子痫前期患者出现临床症状时表示胎儿生长受限和缺氧损伤的状态已持续存在一段时间，这种持续存在的缺氧会对子代神经发育造成不良影响。2 .感染与炎症状态：子痫前期与孕产妇发热、新生儿脑病相关,并且独立于其他因素，表明感染相关的脑损伤可能影响子代的神经发育。同时，炎症状态也可能参与HDCP子代的神经损伤机制:正常妊娠中存
13、在轻微系统性炎症状态，子痫前期时炎症状态加剧，常导致子代局部脑动脉缺血。暴露于宫内子痫前期的新生儿存在严重的系统炎症反应，随之而来的氧化应激可能导致子代神经系统损伤23。3 .胎盘1邛羟基类固醇脱氢酶2活性降低：子痫前期孕妇胎盘中的1邛羟基类固醇脱氢酶2活性减弱24。1邛羟基类固醇脱氢酶2通过将皮质醇催化为无活性的代谢产物,从而保护胎儿免受母体糖皮质激素的影响25。虽然糖皮质激素对于大脑发育是不可或缺的，但过高浓度的糖皮质激素对胎儿不利，会影响神经细胞分离、成熟、迁移、交互作用和凋亡。动物研究发现，胎盘1邛羟基类固醇脱氢酶2缺乏与子代晚年大脑功能受损有关26-30o最近研究发现，甘草甜素中的甘
14、草酸会造成人类胎盘中1邛羟基类固醇脱氢酶2降低，与子代8岁时的语言能力和视觉空间能力降低相关25。因此，胎盘中1邛羟基类固醇脱氢酶2活性降低，从而使胎儿过度暴露于糖皮质激素，可能是子痫前期患者子代神经认知障碍的潜在机制之一。4 .表观遗传机制：目前,表观遗传学在HDCP发病机制中的作用越来越受到重视。表观遗传主要包括DNA甲基化、基因组印记、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。其中与HDCP相关的机制主要是DNA甲基化、基因组印记和微小RNAoChu等31通过比较子痫前期孕妇与无子痫前期孕妇胎盘的甲基化水平，发现基因启动子区CpG岛甲基化改变与子痫前期相关。与正常妊娠相比，子痫前期胎盘中的微小RNA-210表达上调，且上调程度与子痫前期的严重程度呈正相关。表观遗传的变化可以通过有丝分裂和/或减数分裂延续至下一代，可能参与子代神经认知功能的改变。五、展望HDCP对子代神经认知能力的损伤可能始于围产期，即大脑结构和功能发育的主要时期。如果成功探究宫内环境通过何种通路影响子代的神经认知功能，可为支持儿童发育提供依据，从而能对每个时期发生的认知或行为缺陷进行早期干预，减少HDCP对子代的影响。
